CAR-T 毒性管理

CAR-T 毒性管理（CAR-T Toxicity Management）是指在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）回输后，针对其诱发的全身性免疫损伤进行的系统性监测与干预。其核心挑战在于平衡抗肿瘤效应与致命性毒副反应，重点包括细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。现代管理策略依托 ASTCT 分级标准，通过精准的免疫抑制手段实现临床获益最大化。

CAR-T 毒性 · 管理手册

Toxicity Management (点击展开)

               CAR-T 毒性临床管理

CRS 与 ICANS 动态监测模型

主要毒性	CRS, ICANS, 细胞减少
评价体系	ASTCT 分级指南
核心药物	托珠单抗, 地塞米松

毒性发生的病理生理基础

CAR-T 毒性源于强烈的靶向性免疫激活，其病理机制并非单一的 T 细胞毒性，而是涉及多种细胞因子与旁路细胞的互动：

• 细胞因子风暴级联： CAR-T 激活后释放 IFN-γ，诱导宿主巨噬细胞产生大量 IL-6 和 IL-1，这是 CRS 临床进展的主要驱动力。
• 内皮细胞活化： 系统性炎症导致内皮细胞受损及血管通透性增加，严重时引发毛细血管渗漏综合征。
• 血脑屏障破坏： 循环中高水平的促炎因子及浸润的免疫细胞进入脑实质，触发 ICANS。

核心毒性分级与干预策略

1. CRS 的分阶管理

CRS 管理遵循“早发现、阶梯式干预”的原则：

• 1级： 对症支持（如退热药物）。
• ≥2级： 引入 托珠单抗 (Anti-IL-6R)；若持续不缓解，加用地塞米松。
• 危重症： 考虑联合阿那白滞素 (Anti-IL-1) 或血浆置换。

2. ICANS 的神经保护

由于托珠单抗难以穿透血脑屏障，且可能导致外周 IL-6 向中枢代偿性升高，ICANS 的首选药物为**糖皮质激素**而非托珠单抗。

毒性类别	关键生物标志物	首选药物逻辑
CRS	CRP, 铁蛋白, IL-6	托珠单抗 (IL-6R 阻断)
ICANS	ICE 评分, 脑脊液蛋白	地塞米松 (控制脑水肿)

前沿进展：预测与预防性干预

现代 CAR-T 研发越来越注重从“治疗毒性”向“预防毒性”转化：

• 预防性给药： 对于肿瘤负荷极高的患者，预先使用托珠单抗可能显著降低严重 CRS 的发生率。
• 结构优化： 开发带有“自杀开关”或采用低亲和力 scFv 结构的 CAR-T，以减缓细胞因子释放速度。

[1] Lee DW, et al. "ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and ICANS." BBMT. 2019. (点评：全球 CAR-T 毒性管理的“金标准”，统一了临床评判语言。)

[2] Neelapu SS, et al. "Chimeric antigen receptor T-cell therapy — assessment and management of toxicities." Nat Rev Clin Oncol. 2018. (点评：深度解析了 CAR-T 临床应用中的综合安全管理，具有极强的实操指导意义。)

[3] Santomasso BD, et al. "The Biology of Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)." Cancer Discovery. 2020. (点评：阐述了 ICANS 发生的血脑屏障机制及内皮细胞活化在神经毒性中的关键作用。)

CAR-T 安全性导航

       ASTCT 分级 • 托珠单抗 • ICANS • 细胞因子风暴 • 阿那白滞素