ABBV-621
ABBV-621（通用名：Eftozanermin alfa）是由艾伯维（AbbVie）研发的一种首创（First-in-class）的 六价 融合蛋白激动剂。该分子由人 IgG1 的 Fc 结构域与两个单链 TRAIL 三聚体单元融合而成。相较于传统的双价单抗，ABBV-621 能够更高效地诱导 死亡受体（DR4/DR5）在细胞膜上的高度聚集，从而绕过对二次交联的依赖，强力启动 Caspase-8 介导的凋亡级联反应。目前，该药在 急性髓系白血病（AML）及多种晚期实体瘤的联合治疗中展现出显著的临床潜力。
分子机制：六价交联带来的飞跃
ABBV-621 的核心创新在于其独特的六价设计，解决了以往凋亡诱导药物的关键瓶颈：
- 高效受体聚集： 诱导凋亡需要至少三个死亡受体分子靠拢形成稳定复合体。ABBV-621 单个分子即携带两个三聚化 TRAIL 单元，能够瞬间实现受体的高度聚集，比二价抗体激活效率高出数倍。
- DISC 复合物组装： 强效的受体交联导致胞内 死亡结构域 (DD) 暴露，迅速募集 FADD 和 Caspase-8。这种高浓度的局部信号能够突破细胞内的凋亡抑制阈值（如 c-FLIP 的拮抗）。
- 广谱靶向性： 与仅针对单个受体的抗体不同，ABBV-621 对 DR4 和 DR5 均有极高的亲和力，这防止了肿瘤通过下调单一受体而产生逃逸。
- 免疫逃逸反制： 它不依赖免疫细胞的 Fc 介导功能（如 ADCC），直接作用于肿瘤细胞，使其在免疫抑制的微环境中依然有效。
核心临床研究与开发动态
| 试验编号 / 阶段 | 目标人群 | 主要临床发现与状态 |
|---|---|---|
| NCT03082209 (Ph I) | 复发性血液肿瘤 / 实体瘤 | 在 急性髓系白血病 (AML) 患者中显示出初步疗效，且耐受性良好。 |
| 联合方案 (Ph Ib) | AML / MDS | 联合 维奈克拉 (Venetoclax) 或化疗。研究凋亡路径双重阻断的协同增效作用。 |
| 实体瘤扩展研究 | 结直肠癌 / 肉瘤 | 探索在 KRAS 突变背景下，ABBV-621 联合标准疗法的临床获益。 |
治疗策略：基于凋亡轴的协同打击
破解耐药的复合方案
核心相关概念
- 六价融合蛋白： 一种高度工程化的蛋白质结构，旨在提供天然配体无法达到的多点交联能力。
- TRAIL (Apo2L)： 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体，ABBV-621 的天然模板。
- Caspase-8： 外源性凋亡的“总开关”，受到死亡受体聚集的直接驱动。
学术参考文献与权威点评
[1] Nandiwada S, et al. (2018). ABBV-621, a novel hexavalent TRAIL receptor agonist, shows potent preclinical activity in solid and hematologic tumors. AACR Annual Meeting.
[核心奠基]：首次系统公布了该六价分子的设计理念及优异的临床前数据。
[2] Phillips AC, et al. (2021). Phase 1 study of ABBV-621 in patients with previously treated hematologic malignancies or solid tumors. Clinical Cancer Research.
[临床转折]：详细记录了人类首个六价凋亡激动剂的安全性及其在 AML 中的应答潜力。
[3] Lemke J, et al. (2014). TRAIL signaling: From basic mechanisms to specialized therapeutics. Academic Review: Cancer Treatment Reviews.
[机制背景]：综述了 TRAIL 路径的演进历史，阐明了从单抗向高价融合蛋白转化的必然性。