阿必利塞
阿必利塞(Apitolisib)，研发代码为GDC-0941或RG7321，是由罗氏(Roche)旗下基因泰克(Genentech)开发的一种强效、口服、可逆且具有生物利用度的泛I型PI3K抑制剂。该药物通过竞争性结合ATP结合口袋，同时抑制 PI3K-alpha、PI3K-beta、PI3K-gamma和PI3K-delta四种亚型。阿必利塞旨在阻断异常激活的PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而抑制多种实体瘤（如乳腺癌、非小细胞肺癌）的增殖。尽管其在早期研究中展现了显著的药理活性，但泛抑制引起的代谢毒性使其目前的研发重心转向精准联合及亚型选择性优化。
分子机制：PI3K 通路的全面封锁
阿必利塞的作用机制在于对 PI3K 激酶活性的广谱阻断，其药理学深度涉及以下维度：
- 四种亚型均衡抑制： 阿必利塞对 I 型 PI3K 的所有催化异构体（p110-alpha, beta, gamma, delta）均具有纳米级的抑制效力。这使其能够克服由不同亚型互补引起的逃逸耐药。
- 阻断下游磷酸化： 通过抑制 PI3K 活性，该药显著降低了 PIP3 的生成，进而阻断了 AKT 蛋白在 Thr308 和 Ser473 位点的磷酸化。这导致 mTORC1 失活，诱导细胞进入 G1期 停滞。
- 诱导促凋亡反馈： 在 PIK3CA突变 或 PTEN缺失 的模型中，阿必利塞能诱导 Bim 蛋白上调，通过线粒体途径触发程序性细胞死亡。
核心临床研究与证据矩阵
| 试验名称/代码 | 人群场景与干预方案 | 关键客观获益评价 |
|---|---|---|
| PEGGY研究 | HR+/HER2-晚期乳腺癌；联合氟维司群。 | PFS 未见显着延长，提示泛 PI3K 抑制的获益人群需更精准筛选。 |
| 肺癌探索 | 晚期鳞状细胞肺癌；联合多西他赛。 | 观察到部分患者肿瘤缩小，但因高血糖等副作用限制了剂量爬坡。 |
| 安全性评估 | 全临床人群随访。 | 主要毒性为胰岛素抗性介导的高血糖、皮疹及腹泻。 |
诊疗策略：从泛抑制向精准靶向的平衡
阿必利塞的临床应用策略体现了针对核心信号通路的干预难度：
- 耐药性监测： 由于抑制 alpha 亚型会反馈性诱导 FOXO1 介导的受体酪氨酸激酶上调，临床倾向于将其与 MEK抑制剂 或 内分泌疗法 联合，以切断旁路激活。
- 代谢风险管理： 使用期间需密切监测空腹血糖。对于伴有糖尿病倾向的患者，通常需配合使用 二甲双胍 以对冲由 alpha 亚型抑制引发的急性胰岛素代偿不足。
- 患者分层筛选： 目前共识认为，仅携带 PIK3CA 热点突变或 PTEN缺失 的患者才可能从阿必利塞中获益，盲试人群通常难以抵消其系统性毒性。
关键相关概念
- PIK3CA： 编码 p110-alpha 亚型的基因，是阿必利塞最核心的突变筛选靶标。
- BKM120(Buparlisib)： 另一种具有代表性的泛 PI3K 抑制剂，与阿必利塞形成竞品。
- 胰岛素脱靶效应： 泛 PI3K 抑制剂在抑制肿瘤的同时干扰葡萄糖转运的现象。
- Taselisib： 罗氏后续开发的亚型选择性抑制剂，旨在改善阿必利塞的安全性。
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, et al. (2012). First-in-human study of the PI3K inhibitor GDC-0941 in patients with advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该项 I 期研究首次确立了阿必利塞在人体内的药代动力学特征，证明了其对信号通路阻断的剂量依赖性。
[2] Schmid P, et al. (2016). Apitolisib plus fulvestrant in postmenopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer (PEGGY). Annals of Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：该研究揭示了泛 PI3K 抑制剂在临床转化中的挑战，为后续亚型选择性药物的研发提供了关键教训。