阿佩利司
阿佩利司（Alpelisib），研发代号 BYL719，商品名 Piqray，是全球首个获批的 PI3Kα 特异性抑制剂。该药物通过选择性抑制由 PIK3CA 基因编码的 p110α 催化亚基，阻断异常激活的 PI3K-AKT-mTOR 信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖。阿佩利司的问世解决了非选择性（泛）PI3K 抑制剂毒性过大的临床难题。目前，它主要与氟维司群（Fulvestrant）联合使用，治疗携带 PIK3CA 突变的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌。此外，它也是治疗罕见过度生长疾病——PROS（PIK3CA 相关过度生长谱系）的突破性疗法。由于 p110α 在胰岛素信号传导中的关键作用，高血糖是其最显著且需严格管理的副作用。
药理机制：精准打击与双重封锁
阿佩利司的设计初衷是为了克服第一代泛 PI3K 抑制剂（Pan-PI3K inhibitors，如 Buparlisib）因同时抑制 α、β、γ、δ 四种亚型而导致的严重脱靶毒性。
- 亚型特异性抑制 (Isoform Selectivity)：
阿佩利司对 p110α 的抑制效力比对 p110β、p110δ 和 p110γ 高约 50 倍。由于 PIK3CA 突变仅涉及 p110α，这种高选择性使得药物能有效阻断肿瘤的驱动信号，同时减少了因抑制 β/δ/γ 亚型引起的免疫抑制和精神系统副作用。 - 打破 ER-PI3K 反馈回路：
在 ER+ 乳腺癌中，PI3K 通路与雌激素受体 (ER) 通路存在交互干扰。单独抑制 PI3K 会导致 ER 转录活性的反馈性代偿增强，从而导致耐药。因此，阿佩利司必须与抗雌激素药物（如 氟维司群）联用，实现对 PI3K 和 ER 的双重阻断，协同诱导肿瘤细胞凋亡。
[Image:Alpelisib_Fulvestrant_synergy_mechanism.png|100px|阿佩利司与氟维司群的协同作用机制]
临床警示：高血糖管理是关键
机制性副作用：胰岛素抵抗
阿佩利司最常见（发生率 >60%）且严重的副作用是高血糖。这并非脱靶毒性，而是直接的“在靶效应”。
发生机制：
正常生理下，胰岛素受体激活后，通过 PI3Kα (p110α) 介导信号，促使 GLUT4 转运体将葡萄糖摄入肌肉和脂肪细胞。抑制 p110α 会直接阻断这一过程，导致外周组织无法摄取葡萄糖，进而引起急性胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。
管理策略：
• 筛查： 用药前必须检查 HbA1c 和空腹血糖（FPG）。
• 干预： 建议在治疗开始前或同时使用二甲双胍作为预防或治疗手段。严重者需暂停用药或使用胰岛素。
• 饮食： 严格限制碳水化合物摄入（低碳饮食或生酮饮食）可显著缓解高血糖并增强药物疗效。
| 应用领域 | 患者特征 | 临床获益 (关键数据) |
|---|---|---|
| 晚期乳腺癌 | HR+/HER2-, PIK3CA突变 (+) 内分泌治疗耐药 |
SOLAR-1 研究： 联合氟维司群的中位 PFS 为 11.0 个月（对照组 5.7 个月），疾病进展风险降低 35%。 |
| PROS 综合征 | PIK3CA 嵌合突变 (如 CLOVES, Klippel-Trenaunay) |
EPIK-P1 研究： 真实世界数据显示，患者不仅肿瘤/过度生长组织体积缩小，且疼痛、疲劳等症状显著改善。 |
| 乳腺癌 (野生型) | PIK3CA 野生型 | 无效。 SOLAR-1 研究证实，对于不携带 PIK3CA 突变的患者，阿佩利司不仅无效，反而徒增毒性。 |
研发竞逐：下一代更优解
尽管阿佩利司有效，但高血糖限制了其应用。新一代药物旨在“去毒增效”。
- 突变选择性抑制剂 (Mutant-Selective Inhibitors)：
如 RLY-2608 (Replay) 和 LOXO-783。这类药物利用变构调节机制，优先结合突变形式的 p110α（如 H1047R），而对野生型 p110α 影响极小。理论上，这可以保留正常的胰岛素信号，从而彻底避免高血糖副作用。 - PI3Kα 降解剂：
利用 PROTAC 技术特异性降解突变蛋白，也是当前的热门方向。
学术参考文献与权威点评
[1] André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2019;380(20):1929-1940.
[学术点评]：里程碑研究。SOLAR-1 III 期临床试验，确立了阿佩利司联合氟维司群作为 PIK3CA 突变乳腺癌的标准二线疗法，并验证了液体活检（ctDNA）检测突变的有效性。
[2] Goncalves MD, Hopkins BD, Cantley LC. (2018). Phosphatidylinositol 3-Kinase, Growth Disorders, and Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(21):2052-2062.
[学术点评]：机制解析。PI3K 发现者 Cantley 教授深入剖析了 PI3K 在癌症与代谢中的双重角色，解释了为何抑制 PI3K 会导致反馈性胰岛素升高，而升高的胰岛素又会重新激活肿瘤信号，提出饮食干预的重要性。
[3] Canaud G, Hammill AM, Adams D, et al. (2018). A targeted therapy for PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature. 2018;558(7711):540-546.
[学术点评]：老药新用。报道了阿佩利司在 PROS 罕见病患者中的惊人疗效（EPIK-P1），展示了精准医疗跨越癌种和非肿瘤疾病的潜力。