负向选择
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负向选择 (Negative Selection) 是胸腺 T 细胞发育中建立中枢耐受的最核心机制。这一过程紧随正向选择之后，主要发生在胸腺皮质与髓质交界处及髓质区。其生理核心是清除那些对自身抗原具有高亲和力的 T 细胞克隆。通过诱导这些具有潜在自身免疫风险的细胞发生细胞凋亡，负向选择确保了最终进入外周循环的 T 细胞既能识别自身 MHC（MHC 限制性），又不会攻击机体自身组织。
分子逻辑：AIRE 驱动的“全身缩影”
负向选择之所以能清除攻击全身器官（如胰岛、甲状腺）的 T 细胞，依赖于胸腺髓质上皮细胞 (mTEC) 的一种神奇功能：
- 异位基因表达： 借助转录因子 AIRE，mTEC 能够表达原本仅在特定组织中存在的抗原（如胰岛素、视网膜蛋白等）。这使得胸腺髓质成为了一个“模拟全身环境”的筛选场。
- 强信号诱导凋亡： 如果 T 细胞的 TCR 与这些自身抗原肽/MHC 复合物结合过于紧密（高亲和力），会触发极强的胞内信号。这种信号会上调促凋亡蛋白（如 Bim），导致 T 细胞在发育阶段被物理清除。
- 受体库的精炼： 只有那些与自身抗原亲和力极低或无反应的 T 细胞，才能通过髓质筛选并获准通过胸腺输出进入外周。
负向选择的两种命运分支
| 命运走向 | 发生机制 | 对系统的意义 |
|---|---|---|
| 克隆清除 (Deletion) | 强 TCR 信号激活 Bim 介导的内源性凋亡。 | 直接消灭潜在的“叛军”细胞。 |
| Treg 分化 (Diversion) | 部分处于阈值边缘的细胞转而表达 Foxp3。 | 产生调节性 T 细胞，在外周主动抑制炎症。 |
病理临床：当筛选机制失效
负向选择的失败是导致全身性自身免疫疾病的根本原因：
- AIRE 缺陷 (APECED)： AIRE 基因突变导致胸腺无法表达组织特异性抗原，自身反应性 T 细胞大量逃逸，引发包括甲状腺、肾上腺在内的多器官自身免疫破坏。
- 自身免疫倾向： 即便筛选机制基本正常，若负向选择的“阈值”设定过松，也会增加患系统性红斑狼疮或1型糖尿病的风险。
- 中枢耐受 vs 外周耐受： 负向选择无法清除所有自身反应性细胞（因为胸腺无法模拟所有环境），因此外周还需依靠 CTLA-4、PD-1 等分子维持第二道防线。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Kappler JW, et al. (1987). T cell tolerance by clonal elimination in the thymus. Cell. 49(2):273-80.
[权威点评]：通过实验证明了自身反应性 T 细胞在胸腺内被物理清除，确立了负向选择的科学地位。
[2] Anderson MS, et al. (2002). Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire gene. Science. 298(5597):1395-401.
[学术点评]：里程碑式研究，揭示了 AIRE 基因如何使胸腺投射出全身抗原的“影子”。