正向选择
正向选择 (Positive Selection) 是 T 细胞在胸腺发育过程中的第一个关键筛选环节。这一过程发生在胸腺皮质中，主要针对双阳性 (DP) T 细胞。其生理核心是筛选出那些能够与个体自身 MHC 分子 产生中等强度结合的 T 细胞。通过正向选择的 T 细胞将获得生存信号并决定其未来的分化方向（CD4+ 或 CD8+），而无法识别自身 MHC 的 T 细胞则会因“忽视”而凋亡。这一机制确立了 T 细胞的 MHC 限制性，确保了免疫系统能识别自身细胞提呈的抗原。
分子机制：亲和力金字塔
正向选择的生化本质是一场关于受体亲和力的精准评估：
- MHC 呈递平台： 胸腺皮质上皮细胞 (cTEC) 表面同时表达 MHC-I 和 MHC-II 类分子，并提呈自身抗原肽。此时发育中的 T 细胞同时表达 CD4 和 CD8（即 DP 细胞）。
- 有效结合信号： 如果 T 细胞的 TCR 能够以适当的亲和力识别 cTEC 上的 MHC-I/肽或 MHC-II/肽，细胞内部会产生低水平的持续信号（Lck 激酶激活等），激活抗凋亡基因。
- 分化决定 (Lineage Commitment)：
1. 若识别 MHC-I：T 细胞下调 CD4，分化为 CD8+ SP（单阳性）细胞。
2. 若识别 MHC-II：T 细胞下调 CD8，分化为 CD4+ SP 细胞。 - 忽视性死亡 (Death by Neglect)： 超过 95% 的 T 细胞由于 TCR 基因重排不成功，无法识别任何自身 MHC，从而因缺乏生存信号而自发凋亡。
正向选择 vs 负向选择
| 特征项目 | 正向选择 (Positive) | 负向选择 (Negative) |
|---|---|---|
| 解剖位置 | 胸腺皮质 (Cortex) | 胸腺髓质 (Medulla) |
| 核心目的 | 确立 MHC 限制性 | 建立 中枢耐受 (去自身反应性) |
| 亲和力要求 | 中等强度 (弱结合) | 极高强度 (强结合) |
| 结局 | 合格者存活 | 过强者凋亡/转为 Treg |
生理意义：免疫系统的“入场券”
正向选择是保证免疫应答特异性的第一道关卡：
- MHC 限制性的建立： 它确保了在外周循环中，CD4+ T 细胞只响应 MHC-II 提呈的信号，CD8+ T 细胞只响应 MHC-I 信号，防止了信号传导的混乱。
- 受体多样性的筛选： 虽然它淘汰了大部分 T 细胞，但剩下的 T 细胞受体库依然涵盖了对几乎所有外源抗原的识别潜力，且这些受体已通过了与“自身框架”的兼容性测试。
- 免疫重建的挑战： 在骨髓移植中，若供者与受者的 MHC 不匹配，新产生的 T 细胞可能无法通过受者胸腺的正向选择，导致严重的免疫功能缺陷。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Bevan MJ. (1977). In a radiation chimaera, host H-2 antigens determine immune responsiveness of donor cytotoxic cells. Nature. 269(5627):417-8.
[权威点评]：通过著名的嵌合体实验，确立了胸腺环境决定 T 细胞 MHC 限制性的正向选择理论基础。
[2] Klein L, et al. (2014). Positive and negative selection of the T cell repertoire: what groundly determined the fate of thymocytes? Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：详述了 TCR 信号强度如何作为二进制开关决定 T 细胞的存活与死亡。
[3] Hogquist KA, et al. (2005). Central tolerance: Learning self from non-self. Nature Reviews Immunology. 5(10):772-82.
[学术点评]：系统论述了正向选择在受体库构建中的宏观生理意义。