肿瘤炎症特征
肿瘤炎症特征（Tumor Inflammation Signature, TIS），通常指一种基于 基因表达谱（GEP）的分子生物标志物，旨在定量评估肿瘤微环境（TME）中的免疫激活与抑制状态。该特征由 18 个与 干扰素-γ（IFN-γ）信号传导、T 细胞招募及抗原提呈相关的核心基因组成。TIS 能够识别那些已经产生抗肿瘤免疫反应但被免疫检查点“刹车”限制的 热肿瘤，是预测 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗）临床获益的关键指标，其预测价值独立于 PD-L1 表达 和 TMB。
分子机制：IFN-γ 驱动的自适应抗性图谱
肿瘤炎症特征并非简单的炎症累积，而是一个反映 T 细胞活化与肿瘤防御相互对抗的动态指标：
- IFN-γ 信号级联：活化的 CD8+ T 淋巴细胞 和 NK 细胞释放干扰素-γ。IFN-γ 通过 JAK/STAT 通路诱导一系列基因表达，包括 MHC 分子（抗原提呈）和趋化因子（如 CXCL9/10/11，招募更多 T 细胞）。
- 自适应性免疫抑制：在炎症环境下，肿瘤细胞会发生“自适应性抗性”，上调 PD-L1、IDO1 和 LAG3 等免疫检查点分子。TIS 捕捉的正是这种“有预备的”免疫微环境——免疫系统已箭在弦上，只需解除检查点抑制。
- 基因组成维度：该 18 基因组包含：抗原提呈相关（HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-E）、细胞因子通路（IFNG, STAT1）、T 细胞效应器（GZMB, PRF1）及共抑制受体（PDCD1LG2, LAG3, TIGIT）。
临床评价矩阵：TIS 与其他生物标志物的协同
| 评价标志物 | 测量维度 | 预测逻辑与优势 |
|---|---|---|
| TIS (18基因) | 转录组 (RNA 表达) | 反映“预存免疫”状态；跨癌种通用性强，对 PD-L1 低表达患者仍有预测力。 |
| PD-L1 IHC | 蛋白质 (细胞表面表达) | 直接靶标评估；受限于异质性和抗体平台差异。 |
| TMB (突变负荷) | 基因组 (DNA 突变) | 反映“新抗原生成潜力”；与 TIS 呈正交关系，两者联合可显著提升预测精准度。 |
诊疗策略：基于免疫图谱的精准分层
肿瘤炎症特征的得分将患者划分为不同的临床响应谱系，指导后续的联合方案选择：
- 高 TIS 得分（炎症型）：此类患者（Hot Tumors）对 免疫检查点抑制剂（ICI）单药反应极佳。治疗重点在于维持免疫激活并监测 irAEs。
- 低 TIS 但高 TMB：肿瘤虽产生抗原但 T 细胞未能有效归巢。策略应考虑 免疫联合化疗 或抗血管生成药物，以促进抗原释放和 T 细胞浸润。
- 低 TIS 且低 TMB（冷肿瘤）：免疫“荒漠”型。临床正探索使用 TLR 激动剂、癌疫苗或 溶瘤病毒 来打破免疫耐受，化“冷”为“热”。
关键相关概念
- 干扰素-γ (IFN-γ)：TIS 背后的核心生化引擎，协调抗肿瘤免疫应答。
- 冷热肿瘤：基于 TIS 与 T 细胞浸润程度的宏观临床分类。
- NanoString nCounter：目前临床检测 TIS 最常用的数字基因表达谱检测平台。
- 自适应免疫逃逸：肿瘤在受到炎症攻击时利用检查点通路保护自身的生物学机制。
- GEP 签名：泛指一组具有功能关联的基因表达模式，TIS 是其中最成功的案例。
学术参考文献与权威点评
[1] Ayers M, et al. (2017). IFN-γ–related mRNA profiling predicts clinical response to PD-1 blockade. The Journal of Clinical Investigation. [Academic Review]
[权威点评]：该文献奠定了 18 基因 TIS 特征的科学基础，证明了其在多癌种中预测帕博利珠单抗获益的一致性。
[2] Ott PA, et al. (2019). T-cell–inflamed gene-expression profile, programmed death ligand 1 expression, and tumor mutational burden and response to pembrolizumab... Journal of Clinical Oncology.
[核心价值]：分析了 TIS、PD-L1 和 TMB 之间的相互关系，确立了三者作为独立预测因子的临床价值。