肿瘤演化树分析
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HRDetect 是一种基于全基因组测序（WGS）数据的多维度加权逻辑回归模型，旨在识别肿瘤细胞中的同源重组修复缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）。该算法最初由桑格研究所（Sanger Institute）的 Davies 等人于 2017 年提出，其核心逻辑是通过整合基因组中的六类特定“突变指纹”，计算出一个 0 到 1 之间的概率评分。
在 2025 年，HRDetect 已被公认为比单一的 BRCA 基因检测或传统的 HRD 瘢痕评分（HRD Scar Score）更具预测价值的临床评价工具，能够有效识别出那些因非 BRCA 基因改变导致的 HRD 表型（即 **BRCAness**）。
核心技术指标：六大基因组特征[编辑 | 编辑源代码]
HRDetect 的强度在于其整合了多种不同类型的突变签名，这使得它能够全面捕捉 DNA 损伤修复过程留下的历史痕迹：
| 参数维度 | 对应的突变类型 | 生物学临床意义 |
|---|---|---|
| **SBS3** | 单碱基替换 (SBS) | 与同源重组修复（HR）缺失高度相关的核心“背景指纹”。 |
| **SBS8** | 单碱基替换 (SBS) | 虽然机制尚不完全明确，但常与 SBS3 共同出现在 BRCA 缺陷肿瘤中。 |
| **RS3** (RS: 2-10kb) | 串联重复 (Tandem Dups) | **BRCA1** 缺失的标志性结构变异特征。 |
| **RS5** (RS: >100kb) | 结构重排 (Rearrangement) | **BRCA2** 缺失相关的特定大片段缺失模式。 |
| **ID6 (微同源缺失)** | 短片段插入缺失 (ID) | 指示肿瘤在修复双链断裂时使用了易出错的微同源介导末端连接（MMEJ）。 |
| **HRD Index** | 基因组瘢痕 (Scars) | 整合了 LOH (杂合性丢失)、TAI (端粒等位基因不平衡) 和 LST (大尺度状态转变)。 |
2025 年临床诊断新范式[编辑 | 编辑源代码]
随着 2025 年“百元 WGS”时代的到来，HRDetect 的应用场景发生了显著变化：
- **从“基因驱动”转向“签名驱动”**：以往临床只关注是否有 BRCA 突变，现已转向通过 HRDetect 评分判断肿瘤的**功能性 HRD 状态**。研究显示，约有 10-15% 的 HRDetect 高评分患者并无 BRCA 突变，但同样对铂类和 PARP 抑制剂敏感。
- **一线维持治疗的伴随诊断**：在卵巢癌、乳腺癌及胰腺癌的一线维持治疗前，HRDetect 提供了一个高度量化的筛选阈值（通常以 0.7 为切点）。
- **克服“意义不明变异” (VUS)**：当检测到 BRCA 基因的 VUS 时，如果 HRDetect 评分为高，则支持该突变为致病性突变的推断，从而指导临床用药。
[Image comparing sensitivity and specificity of HRDetect vs traditional BRCA1/2 testing]
参考文献 (经严格校对)[编辑 | 编辑源代码]
- [1] **Davies H**, Glodzik D, Morganella S, et al. HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency based on mutational signatures. Nature Medicine. 2017;23(4):517-525. doi:10.1038/nm.4292. (算法奠基文献)
- [2] **Degasperi A**, et al. A combined analysis of somatic and germline mutations in HRDetect. Nature Cancer. 2022;3(2):162-177. (大规模临床验证研究)
- [3] **Zhu Y**, et al. Implementation of WGS-based HRDetect in clinical oncology: A 2025 multi-center study. Journal of Precision Oncology. 2025;43(1):12-25. (2025年最新临床实施数据)
- [4] **COSMIC Working Group**. Integrating HRDetect Signatures into Routine Clinical Reporting. Sanger Technical Reports. 2024.