肺大细胞神经内分泌癌
肺大细胞神经内分泌癌（Large Cell Neuroendocrine Carcinoma, LCNEC）是一种罕见（占肺癌约 3%）且极具侵袭性的高级别神经内分泌癌。在 WHO 分类中，它虽被归类为 非小细胞肺癌（NSCLC）的一个亚型，但其生物学行为和预后更接近 小细胞肺癌（SCLC）。LCNEC 是一种“基因组混合体”疾病，部分患者表现为类似 SCLC 的 TP53/RB1 双重失活，而另一部分则携带典型的 NSCLC 突变（如 KRAS, STK11）。由于其高度异质性，目前临床上尚无统一的标准治疗方案，通常需要在 SCLC 方案（铂类+依托泊苷）与 NSCLC 方案之间进行个体化抉择。
分子图谱：介于两者之间
近年来，二代测序（NGS）揭示了 LCNEC 独特的基因组异质性，这解释了为何临床治疗反应差异巨大。根据 2016 年 Rekhtman 等人的开创性研究，LCNEC 主要分为两个分子亚型：
- I 型 (SCLC-like)：
约占 40%。特征为 TP53 和 RB1 的共突变/缺失。此类患者对依托泊苷+铂类（EP方案）反应较好，生物学行为极似小细胞肺癌。 - II 型 (NSCLC-like)：
约占 50%。保留了完整的 RB1 功能，但富含 KRAS、STK11 (LKB1) 或 KEAP1 突变。此类患者对传统化疗敏感性较差，且 STK11 突变可能导致对免疫检查点抑制剂耐药。
临床鉴别：LCNEC vs SCLC
| 特征 | LCNEC (大细胞) | SCLC (小细胞) |
|---|---|---|
| 细胞形态 | 细胞体积大，胞浆丰富，核仁明显。 | 细胞体积小（<3个淋巴细胞），胞浆极少，核仁不明显，核深染。 |
| 手术机会 | 早期（I-II期）首选手术切除。 | 仅极少数 T1-2N0 期考虑手术，绝大多数直接放化疗。 |
| 神经内分泌标志 | 往往呈灶性表达，有时需结合电镜。 | 通常弥漫性强阳性。 |
| 血清标志物 | NSE / ProGRP 可升高，不如 SCLC 敏感。 | NSE 和 ProGRP 极度敏感。 |
治疗困境与策略
目前 NCCN 指南建议采用“前瞻性基因分型”指导治疗：
- 可切除期（I-IIIA期）：
首选手术切除，术后必须进行辅助化疗。研究表明，采用 SCLC 方案（依托泊苷 + 铂类）的辅助化疗效果优于 NSCLC 方案。 - 晚期/不可切除期：
• 推荐： 基因检测（NGS）。
• RB1 缺失型： 按 SCLC 治疗（EP 方案 + 阿替利珠单抗/度伐利尤单抗）。
• RB1 野生型/KRAS 突变型： 按 NSCLC 腺癌治疗（培美曲塞 + 铂类 或 免疫治疗），但需警惕 STK11 突变导致的免疫耐药。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Rekhtman N, et al. (2016). Next-Generation Sequencing of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma Reveals Small Cell Carcinoma-like and Non-Small Cell Carcinoma-like Subsets. Clinical Cancer Research.
[点评]：里程碑式研究，首次从分子层面将 LCNEC 重新定义为两种截然不同的疾病亚型，奠定了精准治疗的基础。
[2] Derks JL, et al. (2018). Clinical outcomes of LCNEC patients treated with non-small cell lung cancer standard of care chemotherapy versus small cell lung cancer standard of care chemotherapy. Chest.
[点评]：临床回顾性研究，强有力地证明了对于大多数 LCNEC 患者，采用 SCLC 方案（铂类-依托泊苷）比 NSCLC 方案生存获益更高。
[3] WHO Classification of Tumours Board. (2021). Thoracic Tumours (5th Edition). WHO Press.
[点评]：病理诊断的金标准，确立了 Ki-67、坏死范围及神经内分泌标志物在 LCNEC 诊断中的核心地位。