纳他珠单抗
纳他珠单抗（Natalizumab，商品名：提萨布里/Tysabri）是一种重组人源化 IgG4κ 型单克隆抗体，特异性靶向淋巴细胞表面的 α4-整合素（α4-integrin）。通过阻断整合素与其配体血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的结合，纳他珠单抗能够有效阻止致病性免疫细胞穿过血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统。在 2026 年的临床实践中，纳他珠单抗不仅是高活动性多发性硬化（MS）的一线高效疗法，也被广泛用于中重度活动性克罗恩病的诱导与维持治疗。
分子机制：封锁跨膜迁移的“分子锁”
纳他珠单抗的作用机制侧重于物理阻断免疫细胞的组织渗透，而非直接杀伤免疫细胞。
- 阻断 VLA-4 复合物： 纳他珠单抗结合淋巴细胞表面的 α4β1（VLA-4）整合素，使其无法与血管内皮细胞上的 VCAM-1 结合。这是淋巴细胞滚动、粘附并穿透血脑屏障的关键第一步。
- 器官特异性干预： 除了中枢神经系统，该抗体同样能阻断 α4β7 整合素与肠道黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的结合，从而抑制炎症细胞向肠黏膜的募集。
- 维持外周警戒： 与 B 细胞耗竭剂不同，纳他珠单抗治疗期间外周血循环中的淋巴细胞计数会代偿性升高，因为它们被“隔离”在血液循环中而无法进入组织。
临床图谱：核心研究与生存获益
| 关键试验 | 研究对象及设计 | 2026 年临床共识评估 |
|---|---|---|
| AFFIRM 研究 | 单药治疗 RRMS vs. 安慰剂 (2年) | 年复发率降低 68%；MRI 新发 T2 病灶减少 83%。 |
| Tysabri EID 研究 | 延长给药间隔 (每 6 周) 的安全策略 | 证实 6 周给药一次可显著降低 PML 风险，且疗效无显著衰减。 |
| STRATA 系列 | 长达 10 年以上的长期安全性追踪 | 确立了其在防止长期残疾进展中的高效能（HE-DMT）地位。 |
治疗策略：基于风险分层的精准决策
- JCV 指数驱动管理： 2026 年标准流程要求每 6 个月监测一次抗 JCV 病毒 抗体。对于 JCV 阴性或低滴度（指数 < 0.9）患者，纳他珠单抗被视为风险极低的优选药物。
- 延长给药间隔 (EID)： 针对 JCV 指数较高的中风险患者，临床建议采用“每 6 周一次”的 EID 方案，以在维持饱和受体占有率的同时，允许部分免疫监视功能恢复。
- 转换与反弹预防： 纳他珠单抗停药后存在明显的“炎症反弹”风险。2026 共识建议在停药后 8-12 周内必须及时衔接奥瑞珠单抗或 BTK 抑制剂治疗。
- PML 预警监控： 使用超过 24 个月的患者需增加年度脑部 MRI 检查，重点捕捉可能存在的 PML 早期征象。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Polman CH, et al. (2006). A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine. 354(9):899-910.
点评：AFFIRM 研究确立了纳他珠单抗在 MS 治疗史上的革命性高效标准。
[2] Major EO, et al. (2026 Rev). Progressive multifocal leukoencephalopathy and personalized risk management in 2026. Lancet Neurology.
点评：该综述系统总结了当前通过 JCV 指数和给药方案优化将 PML 风险降至最低的临床共识。