索诺利替
索诺利替（Sonolisib；研发代号：PX-866）是一种具有口服活性的、不可逆的 泛 PI3K 抑制剂。作为 沃曼青霉素（Wortmannin）的优化半合成衍生物，索诺利替旨在克服天然沃曼青霉素稳定性差和毒性大的缺陷。它能通过共价结合强效抑制 PI3K 家族 的多个亚型（α, γ, δ），从而切断肿瘤细胞生存的核心信号——PI3K/AKT/mTOR 通路。在 胶质母细胞瘤、头颈部肿瘤 及 非小细胞肺癌 的早期临床研究中，它曾被寄予厚望。尽管在 2026 年其临床应用受限于疗效边界，但其在探索 PI3K 耐药机制和通路调控方面仍具有极其重要的 科研工具 价值。
分子药理：沃曼青霉素的现代进化
索诺利替作为早期 PI3K 药物开发的代表，其作用逻辑具有典型的“通路阻断”特征：
- 共价不可逆抑制： 与竞争性抑制剂不同，索诺利替通过其分子的 C-20 位点与 PI3K 激酶催化口袋中的保守赖氨酸残基形成不可逆的共价键，使该激酶永久失活。
- 多亚型封锁： 对 PI3Kα、γ 和 δ 亚型均表现出纳摩尔甚至亚纳摩尔级的极强抑制力，可全面抑制由 PTEN 缺失 或 PIK3CA 突变 引起的下游通路激活。
- 抑制 PIP3 产生： 通过阻止 PIP2 磷酸化为 PIP3，成功拦截了 AKT 蛋白在细胞膜上的募集和活化，诱导肿瘤细胞发生 自噬 或停滞于 G1 期。
- 代谢平衡优势： 早期研究显示，索诺利替在强效抑瘤的同时，对 血糖水平 的影响相比第一代泛抑制剂（如 BKM120）更具优势，提示其具有更优化的药代动力学特征。
临床矩阵：跨病种的探索与挑战
| 研究领域 | 联合方案/单药 | 临床表现 | 核心发现/现状 |
|---|---|---|---|
| 头颈部鳞癌 | 联合 西妥昔单抗 | PFS 未见显著延长 | 提示需针对 PIK3CA 扩增 患者进行分子预筛选。 |
| 胶质母细胞瘤 | 单药口服 | 观察到自噬水平增加 | 虽然 preclinical 潜力巨大，但临床整体响应率（ORR）较低。 |
| 非小细胞肺癌 | 联合 多西他赛 | 协同抑瘤效应 | 目前主要在 科研及联用探索 阶段作为对照。 |
关键相关概念
学术参考文献与行业洞察
[1] Ihle NT, et al. (2004). Molecular pharmacology and antitumor activity of PX-866, a novel inhibitor of PI3-kinase. Molecular Cancer Therapeutics. 3(7):763-72.
[核心点评]：该项里程碑研究确立了索诺利替作为沃曼青霉素改良型的生化地位。
[2] Bowles DW, et al. (2015/2025 更新). A phase II trial of cetuximab with or without PX-866 in HNSCC. The Lancet Oncology. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述探讨了索诺利替在临床上由于“泛抑制”毒性与补偿信号引发的挑战。