白细胞介素-12
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白细胞介素-12（英文：Interleukin-12，简称 IL-12），是一种主要由抗原提呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）分泌的促炎性细胞因子。
在免疫学中，IL-12 被誉为“先天免疫与适应性免疫的桥梁”。它是诱导初始 CD4+ T 细胞向 Th1 亚群分化、并激活细胞毒性 T 细胞 (CTL) 和 自然杀伤细胞 (NK) 的最关键因子。由于其极其强大的抗肿瘤活性，IL-12 常被用于构建下一代“装甲型”细胞疗法，以克服实体瘤微环境的抑制作用[1]。
结构与信号[编辑 | 编辑源代码]
IL-12 是一个异二聚体蛋白，由两个通过二硫键连接的亚基组成：
- p35 亚基 (IL-12A)： 类似于其他的 I 型细胞因子。
- p40 亚基 (IL-12B)： 该亚基并非 IL-12 独有，它也与 p19 亚基结合形成另一种重要的细胞因子——IL-23。
这一结构特点解释了为什么某些靶向 p40 的药物（如乌司奴单抗）能同时抑制 IL-12 和 IL-23 两条通路。
生物学功能[编辑 | 编辑源代码]
IL-12 的核心作用是“煽风点火”，推动细胞免疫反应（Th1 型）：
- 诱导 Th1 分化： 指导初始 T 细胞变成 Th1 细胞，这是机体清除胞内病原体和肿瘤的主力军。
- 促进 IFN-γ 分泌： 刺激 T 细胞和 NK 细胞释放大量的 IFN-γ，进而激活巨噬细胞，形成正反馈放大回路。
- 增强杀伤力： 直接增强 NK 细胞和 CTL 的细胞毒活性（增加穿孔素/颗粒酶的表达）。
临床应用的两面性[编辑 | 编辑源代码]
IL-12 在临床上是一把著名的“双刃剑”。
1. 肿瘤免疫治疗 (作为“矛”)[编辑 | 编辑源代码]
IL-12 具有极强的抗肿瘤能力，能将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。
- 全身给药的失败： 早期临床试验发现，静脉注射重组 IL-12 会引发极严重的系统性毒性（如细胞因子风暴、肝毒性），导致受试者死亡，因此全身给药已被搁置。
- 局部/定点给药的复兴： 目前的研究重点是将 IL-12 基因转入 CAR-T 或 TILs 细胞中，使其仅在肿瘤局部微量分泌。这种策略被称为“装甲型 CAR-T” (Armored CAR-T) 或“卡车” (TRUCKs)，旨在安全地重塑肿瘤微环境。
2. 自身免疫病治疗 (作为“盾”)[编辑 | 编辑源代码]
在某些自身免疫病（如银屑病、克罗恩病）中，IL-12/Th1 通路过度激活。
- 抑制剂： 药物 乌司奴单抗 (Ustekinumab) 是一种抗 p40 单抗，能同时阻断 IL-12 和 IL-23，已获批用于治疗中重度斑块状银屑病。
IL-12 与 IL-23 的核心差异[编辑 | 编辑源代码]
尽管两者共享 p40 亚基，但它们诱导的免疫反应方向完全不同。
| 特征 | IL-12 | IL-23 |
|---|---|---|
| 亚基组成 | p35 + p40 | p19 + p40 |
| 诱导 T 细胞亚群 | Th1 细胞 | Th17 细胞 |
| 关键下游因子 | IFN-γ | IL-17 |
| 主要防御对象 | 胞内细菌、病毒、肿瘤 | 胞外细菌、真菌 |
| 病理关联 | 迟发型超敏反应 | 自身免疫病 (银屑病/IBD) |
历史沿革[编辑 | 编辑源代码]
- 1989年： 日本和美国科学家分别独立发现了这种能够刺激 NK 细胞的因子，最初命名为 NKSF 或 CLMF。
- 1995年： 首次揭示 IL-12 是 Th1 细胞分化的决定性因子。
- 2000年代： IL-12 全身给药因毒性太大而在临床试验中遭遇滑铁卢。
- 2010年代： 随着基因工程技术的发展，IL-12 以“武装载体”的形式（如溶瘤病毒、CAR-T）在肿瘤治疗中重获新生。
参见[编辑 | 编辑源代码]
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- ↑ Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2003;3(2):133-146.