法瑞西单抗
法瑞西单抗（Faricimab，商品名：Vabysmo）是由 Roche（罗氏/基因泰克）开发的眼科首创（First-in-class）双特异性抗体。该药物利用罗氏专有的 CrossMab 技术平台构建，能够独立且特异性地结合两种关键的病理性因子：VEGF-A（血管内皮生长因子-A）和 Ang-2（血管生成素-2）。与传统的单一抗 VEGF 疗法（如雷珠单抗、阿柏西普）不同，法瑞西单抗旨在通过“双重阻断”机制，不仅抑制新生血管生长，还能恢复血管稳定性并降低炎症敏感性。临床研究显示，法瑞西单抗在治疗湿性黄斑变性（wAMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）时，能够显著延长给药间隔（长达 16周），大幅降低了患者的注射负担，标志着眼底病治疗进入了“双靶点+长效”的新纪元。
分子机制：Ang-2 的关键拼图
法瑞西单抗的设计理念是解决单纯抗 VEGF 治疗的局限性，即血管不稳定导致的持续渗漏和炎症：
Ang-2与VEGF协同致病机制
- Ang-2 (血管去稳定剂)： 在病理状态下，Ang-2 水平升高，竞争性结合 Tie2受体，置换出具有保护作用的 Ang-1。这会导致血管周细胞（Pericytes）脱落，使血管壁变得松散、渗漏，并对 VEGF 更加敏感。
- 协同双阻断：
一端： 阻断 VEGF-A，直接抑制血管内皮增殖和通透性。
另一端： 阻断 Ang-2，恢复 Ang-1/Tie2 信号通路，促进血管成熟和稳定，从而减少渗漏并抑制炎症。 - CrossMab 与 Fc 工程： 利用 CrossMab 技术确保两条不同的重链和轻链正确配对，避免错配。同时，对其 Fc 段进行了去效应功能（LALA突变，减少眼内炎风险）和半衰期延长改造，使其在眼内的作用时间更长。
临床评价：以“持久性”重新定义标准
| 关键试验 | 研究设计/对比 | 核心发现 |
|---|---|---|
| TENAYA / LUCERNE (wAMD) | 对比法瑞西单抗 (Q16W/Q12W/Q8W) 与 阿柏西普 (Q8W)。 | 非劣效且更持久。 约 80% 的患者能够维持 12 周或 16 周一次的给药间隔，视力获益与每月或两月一次的阿柏西普相当。 |
| YOSEMITE / RHINE (DME) | 评估在糖尿病黄斑水肿中的干燥效果。 | 强效干燥。 法瑞西单抗组患者的黄斑中心凹视网膜厚度（CST）下降更快，且更多患者实现了“无积液”状态。 |
| BALATON / COMINO (RVO) | 针对视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿。 | 再次证实了在 RVO 适应症中，法瑞西单抗在延长治疗间隔的同时，保持了非劣效的视力改善。 |
诊疗策略：从 T&E 到 PTI
法瑞西单抗的上市极大推动了个体化治疗策略的优化，特别是从“治疗并延长”（T&E）向“个体化治疗间隔”（Personalized Treatment Interval, PTI）的转变：
- 减少治疗负担： 对于许多老年 wAMD 患者，每月去医院注射是巨大的负担。法瑞西单抗使得一年只需注射 3-4 次成为可能，显著提高了患者的依从性。
- “干燥”即目标： 越来越多的证据表明，视网膜积液（IRF/SRF）的波动与视力预后相关。法瑞西单抗通过 Ang-2 抑制，展现出比阿柏西普更强的“控水”能力，被视为难治性 DME 的有力武器。
学术参考文献与权威点评
[1] Heier JS, et al. (2022). Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trials. The Lancet.
[里程碑研究]：wAMD 领域的关键 III 期试验。证实了双靶点机制能够安全地将给药间隔延长至 16 周，重新定义了长效治疗的标准。
[2] Wykoff CC, et al. (2022). Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE). The Lancet.
[DME突破]：揭示了法瑞西单抗在糖尿病视网膜病变中的独特优势，特别是在促进视网膜解剖结构恢复（干燥）方面的强劲效能。
[3] Regula JT, et al. (2016). Targeting key angiogenic pathways with a bispecific CrossMab optimized for neovascular eye diseases. EMBO Molecular Medicine.
[机制解析]：临床前研究的奠基之作。详细阐述了针对眼科环境优化的 CrossMab 分子设计，以及同时阻断 VEGF-A 和 Ang-2 在非人灵长类动物模型中的优越性。