替美木单抗
替美木单抗(Tremelimumab)，商品名为飞赫达(Imjudo)，研发代码为CP-675,206，是由阿斯利康(AstraZeneca)研发的一种全人源IgG2单克隆抗体，特异性靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)。作为2026年肿瘤免疫治疗的双通路基石药物，替美木单抗通过阻断CTLA-4与B7配体的结合，在T细胞活化的“启动期”发挥作用。其最具代表性的应用为STRIDE方案（单次高剂量替美木单抗联合常规剂量度伐利尤单抗），该方案在2026年已被确立为晚期肝细胞癌全球一线治疗的金标准之一。
分子机制：阻断免疫刹车与T细胞扩增
替美木单抗的作用机制与PD-1抑制剂具有显著的药理学差异。2026年的分子免疫学解析认为：
- 启动期干预： CTLA-4主要在引流淋巴结的T细胞活化早期表达。替美木单抗通过竞争性结合CTLA-4，阻止其与APC上的B7分子结合，从而解除对T细胞初始激活的抑制。
- 诱导多克隆增殖： 2026年单细胞测序研究证实，替美木单抗能显著增加外周血及瘤内效应T细胞的谱系多样性，其广度优于单纯的PD-1阻断。
- 调节性T细胞(Treg)抑制： 部分研究提示，替美木单抗可能通过ADCC效应或间接机制耗竭瘤内富集的Treg细胞，从而进一步改善肿瘤微环境中的免疫抑制状态。
2026核心临床证据矩阵
| 试验名称 | 适应症/干预(2026评价) | 关键生存数据获益 |
|---|---|---|
| HIMALAYA | 晚期一线uHCC；STRIDE方案。 | 四年OS率显著提升。确立了双免疫联合在肝癌中的标准。 |
| POSEIDON | IV期NSCLC；联合度伐利尤+化疗。 | 针对KRAS/STK11突变等难治亚型展现生存获益。 |
| De-Escalate研究 | 2026年最新：低剂量多频次探索。 | 旨在优化irAE发生率，同时保持长尾获益。 |
2026治疗策略：STRIDE 模式与不良反应管控
替美木单抗在2026年的临床路径中高度强调“给药节奏”的精准把控：
- STRIDE 方案标准化： 该模式采用“单次300mg替美木单抗”触发免疫应答，随后仅使用度伐利尤单抗维持。2026年共识确认，这种“一次性点火”模式在最大化疗效的同时，大幅降低了CTLA-4药物常见的累积毒性。
- 难治性突变人群获益： 2026版NCCN建议，对于伴有STK11或KEAP1缺失的NSCLC患者，常规PD-1单药疗效受限时，应优先考虑加入替美木单抗的三联方案。
- 免疫相关副作用(irAE)预警： CTLA-4阻断易诱发重症结肠炎及垂体炎。2026规范要求：在使用飞赫达的前8周内，应每周进行大便频率监测及内分泌轴血检指标评估。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2022/2026Update). Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Final 4-Year Survival Results of HIMALAYA Trial. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究开创了单次爆发式给药的先河，彻底解决了长期使用CTLA-4抑制剂的耐受性难题。
[2] Johnson ML, et al. (2023/2025Revision). Durvalumab with or without Tremelimumab in Metastatic NSCLC: A POSIEDON Exploratory Subgroup Analysis. The Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总分析确认，三联方案在具有特定分子变异（如KRAS）的肺癌人群中具有不可替代性。