德鲁替康
德鲁替康（Deruxtecan，研发代号：DXd）是一种半合成的、具有高度抗肿瘤活性的 拓扑异构酶I抑制剂。作为新一代 抗体偶联药物（ADC）的通用载荷，它通过阻断 DNA 复制过程中的单链断裂修复，诱导肿瘤细胞凋亡。德鲁替康的生化设计极具创新性：其效力比传统化疗药伊立替康高出约 10-100 倍，且具备良好的膜渗透性，能够穿透细胞膜杀伤邻近的阴性肿瘤细胞（即 旁观者效应）。2026 年，德鲁替康技术平台已成为全球 ADC 药物研发的标杆，成功将 HER2低表达 乳腺癌纳入了精准靶向治疗的范畴。
分子机制：多维度的细胞杀伤
德鲁替康的成功源于其巧妙的化学结构，使其在 ADC 复合体中表现出超越传统载荷的性能：
- 抑制 Topo I 复合体： 德鲁替康能稳定 DNA 与 拓扑异构酶I 形成的中间复合物，阻止 DNA 链的重新连接。当复制叉撞击这些复合体时，会产生不可修复的 DNA 双链断裂，导致细胞坏死。
- 极高的载荷密度 (High DAR)： 不同于早期的 ADC（如 Kadcyla 的 DAR 为 3.5），德鲁替康平台可实现 DAR 接近 8 且不影响抗体的药代动力学。这意味着单次内吞可向胞内输送两倍以上的毒素。
- 旁观者杀伤效应 (Bystander Killing)： 德鲁替康具有适度的亲脂性和中性电荷，在杀伤靶向细胞后能释放并穿透邻近细胞。这一特性在解决肿瘤 异质性（即部分癌细胞不表达靶点）方面具有决定性意义。
核心临床研究矩阵
| 研究名称 | 适应症 / 应用 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| DESTINY-Breast04 | HER2 低表达 晚期乳腺癌。 | 将无进展生存期 (PFS) 翻倍；开启了“HER2-Low”治疗新纪元。 |
| DESTINY-Lung01 | HER2 突变晚期 NSCLC。 | ORR 达 55%；填补了肺癌中 HER2 突变的靶向药物空白。 |
| DESTINY-Gastric01 | HER2 阳性晚期胃癌。 | 相比传统化疗显著延长 OS；成为胃癌三线治疗的首选。 |
诊疗策略：疗效与肺毒性的平衡
应用德鲁替康类 ADC 药物需采取极其严密的副作用管理策略，尤其是针对其特有的肺部毒性：
- ILD/肺炎的严密监控： 间质性肺病 (ILD) 是德鲁替康最严重的副作用。给药期间必须定期通过 CT 监测。一旦怀疑 1 级 ILD，需立即停药并评估；2 级及以上则需永久停药并启用激素治疗。
- 针对 HER2 低表达的精准检测： 传统的“阴性”患者（IHC 1+ 或 IHC 2+/FISH-）现在被定义为 HER2-Low，是德鲁替康的核心获益人群。病理科需严格按照新规范进行 IHC 评分。
- 心脏功能监测： 作为 HER2 轴药物，治疗前及治疗期间需定期检查 LVEF（左室射血分数），警惕潜在的 心脏毒性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Nakada T, et al. (2016). Novel antibody-drug conjugates containing exatecan derivatives with high antitumor activity. Chemical and Pharmaceutical Bulletin.[Academic Review]
[权威点评]：该研究奠定了德鲁替康（DXd）作为 ADC 载荷的生化优势基础。
[2] Modi S, et al. (2020). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine.
[临床点评]：DESTINY-Breast01 研究数据彻底确立了德鲁替康载体药物在乳腺癌治疗中的核心地位。