巨脑症
巨脑症（Megalencephaly，简称 MEG）是一种由于大脑神经细胞过度增殖或细胞体积异常增大导致的大脑体积及重量超过同年龄、同性别平均值 2 个标准差（+2 SD）以上的发育异常。在 2026 年的分子遗传学分类中，巨脑症被归类为 PI3K/AKT/mTOR 通路过度活化引起的生殖细胞或体细胞嵌合突变疾病。其核心病理亚型包括 MCAP（巨脑-毛细血管畸形综合征）和 MPPH（巨脑-多小脑回-多指-脑积水综合征）。随着针对 PIK3CA 突变的小分子抑制剂（如阿培利司）在临床试验中的成功，巨脑症正从传统的对症治疗转向精准靶向干预。
分子机制：信号通路的“制动器”失灵
巨脑症的病理机制高度集中于调节细胞生长与增殖的核心信号轴：
- PIK3CA 功能获得性突变： 在 MCAP 患者中，PIK3CA 基因（编码 p110 alpha 亚基）发生激活性突变，导致下游 AKT 信号持续增强。这种信号刺激了神经前体细胞的过度对称分裂。
- AKT3 与 MTOR 的直接活化： [Image: The PI3K/AKT/mTOR signaling cascade in neuronal hypertrophy] AKT3 基因的重复或突变直接导致细胞体积（Cell size）增大，而非单纯的数量增加。MTOR 的激活性突变则通过增强蛋白质翻译，导致神经元肥大及突触连接紊乱。
- PTEN 缺陷： 作为 PI3K 的天然拮抗者，PTEN 基因的缺失会解除对通路的抑制，引发 Cowden 综合征 相关的巨脑表现。
巨脑症主要综合征临床分型 (2026 修正版)
| 综合征 | 驱动基因 | 特征性临床表现 |
|---|---|---|
| MCAP | PIK3CA | 体面部不对称、皮肤毛细血管畸形、多指（趾）、皮质发育不良。 |
| MPPH | AKT3, PIK3R2 | 严重的双侧多小脑回（PMG）、脑积水，通常不伴有皮肤血管损害。 |
| MEG-Poly | CCND2 | 单纯性巨脑伴多小脑回，主要由细胞周期调节蛋白异常驱动。 |
2026 治疗范式：靶向抑制的新纪元
作为 SinoCellGene 关注的通路抑制策略，巨脑症的治疗已进入分子干预时代：
1. PI3K alpha 选择性抑制： 基于 EPIK-P1 研究，阿培利司 已被证实能显著减小子宫内膜癌之外的 PIK3CA 相关过度生长综合征（PROS）患者的器官体积，目前正探索其在缓解巨脑症相关癫痫中的作用。
2. mTOR 抑制剂应用： 西罗莫司（雷帕霉素）通过抑制 mTORC1 通路，可部分缓解大脑过度增殖引起的神经元超同步化放电。
3. 生酮饮食辅助： 由于 PI3K 信号受胰岛素调节，低碳水饮食有助于降低全身胰岛素水平，从而间接减弱突变受体的信号强度。
4. 外科干预： 针对药物难治性癫痫，2026 年的技术趋向于使用 立体定向激光消融术（LiTT）精准损毁过度发育的致痫灶。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Mirzaa GM, et al. (2012/2025 update). De novo gain-of-function mutations in AKT3, PIK3R2, and PIK3CA cause a spectrum of megalencephaly syndromes. Nature Genetics.
[点评]：该研究奠定了巨脑症作为通路性疾病的现代分子分类基础。
[2] Canaud G, et al. (2018/2026 Revised). Targeted therapy with alpelisib in PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature.
[点评]：验证了选择性 PI3K alpha 抑制剂在 PROS（含巨脑症）中的颠覆性疗效。