塞利西利
塞利西利（Seliciclib；商品名：R-Roscovitine / CYC202）是一种强效的、口服 多靶点 CDK 抑制剂。作为第一代 CDK 抑制剂的代表，它主要针对 CDK2（细胞周期调节）、CDK7 和 CDK9（转录调节）。由 Cyclacel Pharmaceuticals 开发。塞利西利通过诱导细胞周期阻滞和下调促生存蛋白（如 Mcl-1）的表达来发挥抗肿瘤活性。除了在 非小细胞肺癌 和 鼻咽癌 中的临床探索外，近年（2024-2026年）其在 库欣病（Cushing's Disease）和 囊性纤维化 领域的机制研究也备受科学界关注。
药理机制：细胞周期与转录的双重拦截
塞利西利的作用机制不仅限于阻止细胞分裂，更深层地干预了癌细胞的转录存续：
- 抑制 CDK2 (S期拦截)： 塞利西利通过结合 CDK2/细胞周期蛋白 E 复合物，阻止细胞从 G1 期进入 S 期，从而拦截 DNA 的复制。
- 转录延伸阻断 (CDK7/9)： 这是其药效的核心。通过抑制 CDK9（P-TEFb 组分），它阻止了 RNA 聚合酶 II 的磷酸化，导致短半衰期促生存 mRNA（如 Mcl-1 和 Cyclin D1）无法转录。
- 诱导程序性凋亡： 当 Mcl-1 等促生存蛋白被“断供”后，癌细胞会迅速启动由 Caspase 介导的内源性凋亡路径。
- 非肿瘤学扩展： 在 库欣病 模型中，塞利西利显示出能通过抑制 ACTH 的产生来调节激素水平，为这种罕见内分泌疾病提供了非手术治疗的新思路。
临床矩阵：核心研究方向与进展
| 临床方向 | 研究人群/适应症 | 给药策略 | 当前价值产出 |
|---|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | 晚期经治 NSCLC | 口服 800mg BID (间歇给药) | 探索与化疗或 EGFR-TKI 联用以克服耐药。 |
| 库欣病 | ACTH 分泌性垂体瘤 | 低剂量长期口服 | 新星方向：显著下调尿游离皮质醇水平。 |
| 鼻咽癌 | EB 病毒相关鼻咽癌 | 联合放射治疗 | 利用其对转录的抑制，增强放疗的促凋亡效应。 |
安全性管理：平衡毒性与获益
- 胃肠道反应： 塞利西利最常见的不良反应包括恶心、呕吐。临床常采用 间歇性给药（如服药 4 天停药 3 天）来减轻胃肠粘膜压力。
- 肾功能监测： 在高剂量给药时，可能观察到血清肌酐一过性升高。用药期间需监测 肾小球滤过率。
- 疲劳与厌食： 这是 CDK 广谱抑制剂常见的系统性副作用，通常在停药间期内可恢复。
关键相关概念
学术参考文献与行业洞察
[1] Benson C, et al. (2007/2024 更新). A phase I trial of the selective cyclin-dependent kinase inhibitor seliciclib (CYC202; R-roscovitine). British Journal of Cancer.
[核心点评]：奠定了塞利西利在人体中作为安全可控的口服多靶点 CDK 抑制剂的药理基础。
[2] Liu J, et al. (2020-2025). Seliciclib in the treatment of Cushing's Disease: A breakthrough in transcription regulation. Nature Communications. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述探讨了塞利西利从肿瘤药转型为内分泌精准治疗药的路径。