SNS-032
SNS-032（前称：BMS-387032）是一种强效、选择性的口服 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂。它主要针对 CDK2、CDK7 和 CDK9。由 Sunesis Pharmaceuticals（现相关管线变动频繁）开发。SNS-032 的独特之处在于它不仅能通过抑制 CDK2 诱导细胞周期阻滞，还能通过抑制 CDK7 和 CDK9 阻断 RNA 聚合酶 II 的磷酸化，从而从根源上抑制促生存蛋白（如 Mcl-1 和 XIAP）的转录。尽管其在实体瘤中曾面临挑战，但在 B 细胞恶性肿瘤 特别是 慢性淋巴细胞白血病（CLL）的研究中展现了独特的药理机制。
药理机制：双重打击——细胞周期与转录控制
SNS-032 通过竞争性结合 CDK 的 ATP 位点，发挥了超越传统细胞周期抑制剂的多重功效：
- 抑制 CDK2： 通过阻断 CDK2/细胞周期蛋白 E 复合物，使细胞停滞在 G1/S 期 分界点，从而有效抑制肿瘤细胞的无限增殖。
- 调节转录延伸（核心药效）： 强效抑制 CDK9（P-TEFb 组分）。CDK9 负责 RNA 聚合酶 II C-末端结构域（CTD）Ser-2 位点的磷酸化。抑制此过程会导致 mRNA 转录延伸中断，特别是针对半衰期极短的促生存蛋白（如 Mcl-1）的表达。
- 诱导细胞凋亡： 由于促生存蛋白的迅速耗竭，肿瘤细胞（特别是血液肿瘤细胞）对细胞压力变得极度敏感，从而诱导大规模的 线粒体途径凋亡。
临床矩阵：针对 B 细胞肿瘤的探索
| 临床方向 | 适应症/研究人群 | 药代动力学/毒性 | 关键发现 |
|---|---|---|---|
| 血液肿瘤 | CLL (慢性淋巴细胞白血病) | 剂量限制性毒性：中性粒细胞减少 | 观察到 Mcl-1 水平的显著下降及肿瘤负荷的生物学反应。 |
| 晚期实体瘤 | 多种转移性实体瘤 | 静脉滴注方案探索 | 单药活性有限，提示需探索 联合用药 策略。 |
| 多发性骨髓瘤 | 经治复发性 MM | 骨髓毒性管理 | 初步临床获益，但需优化给药窗口。 |
科研实操与安全性洞察
- 工具药价值： 由于其对 CDK9 的极高敏感性，SNS-032 常被用作实验室研究 转录成瘾性 肿瘤的阳性对照药物。
- 副作用分布： 最常见的不良反应包括 骨髓抑制（贫血、血小板减少）、疲劳及胃肠道症状。这是由于 CDK 家族在正常造血祖细胞中也扮演重要角色。
- 耐药机制： 部分肿瘤细胞通过上调 P-糖蛋白（Efflux pump）或产生 CDK 点突变来产生耐药，限制了其单药长期应用的效力。
关键相关概念
学术参考文献与权威数据
[1] Chen R, et al. (2009). Mechanism of action of SNS-032 in chronic lymphocytic leukemia cells. Blood. 113(19):4637-45.
[核心点评]：该研究详尽揭示了 SNS-032 通过阻断转录诱导白血病细胞凋亡的经典分子路径。
[2] Tong WG, et al. (2010). Phase I study of SNS-032, a potent inhibitor of cyclin-dependent kinases 2, 7, and 9, in advanced B-cell malignancies. Journal of Clinical Oncology. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 评述了 SNS-032 作为转录调节类 CDK 抑制剂在临床中的安全性边界。