原发进展型多发性硬化
原发进展型多发性硬化（Primary Progressive Multiple Sclerosis, PPMS）是多发性硬化（MS）的一种独特临床亚型，约占所有 MS 病例的 10%-15%。其核心特征是自发病起神经功能便呈持续性、进行性恶化，且无明显的临床复发或缓解期。在 2026 年的神经病学共识中，PPMS 的病理机制被认为是以弥漫性轴突损伤、小胶质细胞激活及脑膜 B 细胞滤泡形成导致的隐匿性炎症为主。目前，奥瑞珠单抗 是全球首个且唯一获批用于减缓 PPMS 残疾进展的疾病修饰治疗（DMT）药物。
发病机制：隐匿性炎症与退行性变
PPMS 的病理机制与复发缓解型 MS（RRMS）显著不同，其炎症过程更具“封闭性”且局限于中央神经系统内部。
- B 细胞空间区室化： 在 PPMS 患者的软脑膜中存在 B 细胞滤泡样结构。这些 B 细胞通过分泌促炎因子和诱导氧化应激，持续驱动下方皮层的神经元死亡。
- 慢性活动性病灶 (Smoldering Lesions)： 这种病灶边缘存在持续激活的小胶质细胞（铁沉积环），导致髓鞘不断丢失且轴突完整性慢性受损。
- 线粒体功能障碍： 由于慢性炎症导致的氧化应激，轴突内的线粒体受损，引发“能量危象”，最终导致神经变性。
临床图谱：PPMS 与 RRMS 的关键差异
| 特征 | 原发进展型 (PPMS) | 复发缓解型 (RRMS) |
|---|---|---|
| 发病性别比 | 男女比例接近 1:1 | 女性明显多于男性 (约 3:1) |
| 首发症状 | 多为行走困难（痉挛性截瘫） | 视神经炎、感觉异常或复视 |
| 影像学特征 | 脑萎缩明显，脊髓受累频发 | 急性白质强化病灶，炎性浸润为主 |
治疗策略：延缓残疾与神经保护
- 高效疾病修饰治疗 (DMT)：
奥瑞珠单抗 是目前的基石疗法。2026 年最新数据显示，早期启动奥瑞珠单抗治疗可将 PPMS 患者转为需要轮椅（EDSS 7.0）的时间推迟 7 年以上。 - BTK 抑制剂 (2026 前沿进展)：
新型 BTK 抑制剂（如 Tolebrutinib）通过穿透血脑屏障并调控中枢内的小胶质细胞，在针对进展型 MS 的 III 期临床试验中显示出改善神经损伤的潜力。 - 症状与康复管理：
强调早期介入物理治疗以缓解肌肉痉挛。对于神经痛及认知功能障碍，建议采用药物联合认知行为疗法。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Montalban X, et al. (2017). Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine. 376(3):209-220.
点评：该项 ORATORIO 研究标志着 PPMS 治疗史上的关键突破，确立了 B 细胞耗竭剂在进展型 MS 中的地位。
[2] Faissner S, et al. (2026 Rev). Therapeutic strategies for progressive multiple sclerosis: Beyond inflammation. Nature Reviews Neurology.
点评：该综述系统讨论了 2026 年最新的神经保护策略，强调了针对隐匿性炎症干预的重要性。