蛋白质稳态丧失
蛋白质稳态丧失（Loss of Proteostasis）是衰老十二大特征中的“主要特征”之一。它指的是随着年龄增长，细胞内负责蛋白质合成、折叠、构象维护和降解的质量控制网络（Proteostasis Network）逐渐崩溃。这种稳态的破坏导致错误折叠的蛋白质无法被及时修复或清除，进而在细胞内形成有毒的聚集体（Aggregates）。这一过程是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病（统称为“蛋白病”）的核心病理基础。在 2023 年新版理论中，原属于此范畴的“自噬”被独立为巨自噬失能，因此本特征现在更侧重于分子伴侣系统和泛素-蛋白酶体系统（UPS）的衰退。
崩溃的三大支柱 (The Three Pillars)
正常的蛋白质稳态依赖于三大系统的协同工作。衰老导致这三道防线逐一失守：
| 系统/防线 | 功能描述 | 衰老中的变化 |
|---|---|---|
| 1. 分子伴侣 (Chaperones/HSPs) |
如 热休克蛋白 (HSP70, HSP90)，负责协助新生成蛋白的正确折叠，防止其在拥挤的胞浆中聚集。 | 诱导表达能力下降（如 HSF1 转录因子活性减弱），导致错误折叠蛋白逃逸。 |
| 2. 泛素-蛋白酶体系统 (UPS) |
负责降解短寿命、可溶性的错误蛋白。通过给蛋白打上“泛素标签”，送入蛋白酶体（垃圾桶）粉碎。 | 蛋白酶体活性中心被氧化损伤或被聚集体堵塞，导致降解效率骤降。 |
| 3. 巨自噬系统 (Macroautophagy) |
负责处理巨大的蛋白聚集体和受损细胞器（UPS无法处理的大件垃圾）。 | *注：2023版中已独立为“巨自噬失能”特征，但功能上仍是蛋白质稳态的最后防线。 |
病理机制：从错误折叠到致病
未折叠蛋白反应 (UPR) 的失效
当内质网（ER）中积累了过多的未折叠蛋白时，细胞会启动未折叠蛋白反应 (UPR)。这是一种求生机制：
1. 暂停新的蛋白质合成（止损）。
2. 增加分子伴侣的产量（扩容）。
3. 如果修复失败，则启动细胞凋亡（自杀）。
衰老效应： 老年个体的 UPR 信号通路（如 PERK, IRE1α）反应迟钝，无法及时纠正错误，也无法及时清除受损细胞，导致功能失常的“僵尸细胞”存活。
蛋白聚集体与神经退行性疾病
当蛋白稳态完全崩溃，特定蛋白会形成不溶性的淀粉样纤维（Amyloid fibrils）。这些聚集体不仅有物理毒性，还会通过“朊病毒样机制”在细胞间传播。
蛋白聚集体导致神经元死亡
学术参考文献
[1] Hartl FU, Bracher A, Hayer-Hartl M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature. 2011;475(7356):324-332.
[机制综述]：详细阐述了分子伴侣网络如何维持蛋白质组的完整性，并提出“蛋白质稳态”是长寿的关键决定因素。
[2] Hipp MS, Kasturi P, Hartl FU. (2019). The proteostasis network and its decline in ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2019;20(7):421-435.
[衰老关联]：深入分析了衰老过程中蛋白稳态网络各组分的下降机制，特别是与神经退行性疾病的关联。
[3] López-Otín C, et al. (2013). The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217.
[定义出处]：首次将“蛋白质稳态丧失”定义为衰老的九大特征之一。