优立替尼
优立替尼（Ulixertinib；研发代号：BVD-523 / SCH772984）是一种具有口服活性的、高选择性 ERK1/2 抑制剂。作为 MAPK 通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中最下游节点的“终极闸门”，优立替尼能够直接阻断细胞外信号调节激酶（ERK）的活性。该药物的核心价值在于其能克服由上游基因（如 BRAF、KRAS）突变引起的反馈激活，尤其是为那些在使用 BRAF 或 MEK 抑制剂后产生 获得性耐药 的晚期实体瘤患者提供了关键的补救治疗方案。
药理机制：锁死 MAPK 级联的终点
优立替尼通过阻断信号传导通路的最下游节点，实现了对肿瘤生长的“绝杀”：
- 终端阻断效应： 无论上游是 RAS 还是 RAF 发生突变，所有的促癌信号最终都必须通过 ERK1/2 进入细胞核。优立替尼直接占据 ERK 的 ATP 结合口袋，切断下游转录因子（如 c-Myc、ELK1）的磷酸化。
- 破解反馈补偿： 传统的 MEK 抑制剂往往会诱导上游信号的反馈上调，而优立替尼由于作用在“窄口”，能够有效规避这种补偿机制，实现更持久的通路抑制。
- 广谱抗癌活性： 该机制使其不仅在 黑色素瘤 中有效，在 结直肠癌、胰腺癌 以及 非小细胞肺癌 等高度依赖 MAPK 通路的肿瘤中也展现出活性。
临床矩阵：优立替尼的治疗版图
| 临床场景 | 基因变异类型 | 治疗地位 | 核心产出期望 |
|---|---|---|---|
| 耐药黑色素瘤 | BRAF V600 突变 (经治) | 二/三线挽救治疗 | 针对 BRAF/MEK 抑制剂进展后的患者实现疾病控制。 |
| KRAS 突变实体瘤 | KRAS G12C/D/V | 联合治疗 (如联合 PD-1) | 探索与免疫检查点抑制剂的协同减瘤效应。 |
| 胃肠道肿瘤 | NRAS 突变或 MAPK 激活 | 概念验证研究 | 在标准治疗失败后的罕见突变人群中寻找突破口。 |
安全性聚焦：典型通路抑制反应
- 皮肤毒性： 与 MEK 抑制剂类似，优立替尼最常见的不良反应是 痤疮样皮疹。这是由于正常角质形成细胞也依赖 ERK 信号。管理上需早期介入抗生素软膏。
- 消化系统反应： 部分患者会出现轻至中度的 腹泻 或恶心，通常通过剂量递增过程中的个体化滴定可以改善耐受性。
- 生物标志物监控： 临床研究中通过监测血液中的 p-RSK 水平来评估优立替尼对 ERK 活性的抑制深度。
关键相关概念
学术参考文献与行业洞察
[1] Sullivan RJ, et al. (2018). First-in-class ERK1/2 inhibitor ulixertinib (BVD-523) in patients with advanced solid tumors. Cancer Discovery. 8(2):184-195.
[核心点评]：该项首入人体研究奠定了优立替尼在耐药性肿瘤治疗中的药理基础。
[2] BioMed Valley Discoveries Data. Updates on Ulixertinib Phase 2 trials in BRAF-mutant melanoma. ASCO Annual Meeting. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 强调了优立替尼作为“救命药”在多线耐药黑色素瘤中的临床获益。