霉酚酸酯 (MMF)
霉酚酸酯（MMF, Mycophenolate Mofetil）是一种强效的免疫抑制剂，是霉酚酸（MPA）的前体药物。其核心药理机制在于竞争性抑制 次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 (IMPDH)，进而选择性阻断淋巴细胞的 嘌呤从头合成途径。由于 T 细胞和 B 细胞高度依赖此途径进行 DNA 复制，而其他细胞可利用旁路途径补偿，MMF 展现出了极高的淋巴细胞靶向性。在 临床移植学 中，它是预防器官移植排斥及 移植物抗宿主病 (GvHD) 的核心药物，与 甲氨蝶呤 (MTX) 共同构建了现代移植免疫耐受的基石。
药理机制：特异性阻断淋巴细胞扩增
MMF 的作用机制体现了生化代谢层面的精准打击：
- IMPDH 抑制： MPA 是 IMPDH 的非竞争性、可逆抑制剂。该酶是鸟嘌呤核苷酸（GMP）从头合成的限速酶。GMP 的缺失导致 DNA 合成受阻，细胞停滞于 S 期。
- 细胞选择性： 大多数细胞可通过“补救途径”利用核苷回收维持代谢。然而，T 细胞 和 B 细胞 极度依赖“从头合成途径”进行增殖，这使得 MMF 能精准杀伤活化的淋巴细胞，而对骨髓其他谱系的毒性相对较小。
- 粘附分子下调： MMF 还能减少内皮细胞表面粘附分子的表达，从而抑制淋巴细胞向炎症部位（如移植器官或 GvHD 靶器官）的迁移。
临床景观：从移植物保护到自身免疫逆转
| 应用领域 | 药理核心作用 | 临床价值 |
|---|---|---|
| 器官移植 | 预防急性与慢性排斥反应。 | 减少 CNI（如环孢素）的需求量，降低肾毒性。 |
| GvHD 预防 | 抑制供者 T 细胞对受者组织的攻击。 | 单倍体移植方案（如北京方案）中的关键成分。 |
| 狼疮性肾炎 (LN) | 减少病理性 B 细胞产生的自身抗体。 | 诱导缓解的首选方案，优于传统环磷酰胺。 |
药代动力学：肠肝循环带来的“双峰”效应
MMF 在体内的代谢过程高度复杂，直接影响其疗效与毒性：
- 快速水解： 口服后在肠道和血液中迅速转化为活性形式 MPA。
- 肠肝循环： MPA 在肝脏代谢为无活性的 MPAG，经胆汁排入肠道后被细菌 β-葡萄糖苷酸酶重新转化为 MPA 并吸收。这导致血药浓度出现特征性的 “双峰”曲线（给药后 6-12 小时出现第二峰）。
- 治疗药物监测 (TDM)： 监测 MPA-AUC（曲线下面积）而非谷浓度，是评估 MMF 暴露量与防治排斥效果的金标准。
学术参考文献与权威点评
[1] Allison AC, Eugui EM. (2000). Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action. Immunopharmacology.
[学术点评]：该文献系统总结了 MMF 发现初期对 IMPDH 异构体选择性抑制的生化证据，是理解该药特异性的源头文献。
[2] Appel GB, et al. (2009). Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. JASN.
[学术点评]：ALMS 研究确立了 MMF 在自身免疫性肾病治疗中的一线地位，证明了其在保护肾功能方面的优势。
[3] Huang XJ, et al. (2006). Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion (Beijing Protocol). Blood.
[学术点评]：黄晓军教授团队的经典研究，展示了 MMF 联合低剂量 MTX 在单倍体移植 GvHD 预防中的卓越协同效应。