移植物抗宿主病 (GvHD)
移植物抗宿主病（GvHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后最严重的全身性免疫并发症。其病理机制源于移植物中的供者免疫细胞（主要是 T 细胞）将受者的组织器官识别为“非己”并进行攻击。GvHD 是移植成功的主要障碍，在维持“移植物抗肿瘤效应”（GvL）与控制破坏性免疫攻击之间寻找平衡是 免疫肿瘤学 的核心挑战。随着 JAK 抑制剂 和 调节性 T 细胞 (Treg) 疗法的发展，GvHD 的管理已从广谱免疫抑制转向精准信号阻断与免疫重塑。
致病机制：从受体损伤到炎症瀑布
GvHD 的发生遵循经典的 Billingham 三准则：移植物含有免疫活性细胞、受者表达供者缺乏的抗原、受者免疫功能受抑制。其病理演进分为三个阶段：
- 阶段 I (预处理损伤)： 移植前的放化疗破坏受者组织，导致 细胞因子（TNF, IL-1, IL-6）爆发。
- 阶段 II (供者 T 细胞启动)： 供者 T 细胞识别受者 APC 细胞 提呈的同种异体抗原，并在炎症微环境中迅速扩增。
- 阶段 III (效应器打击)： 活化的 T 细胞（Th1, Th17）及 NK 细胞分泌大量细胞因子，通过穿孔素和颗粒酶直接导致靶器官上皮细胞凋亡。
表型差异：急性与慢性 GvHD 的多维对比
[Image showing the clinical symptoms of acute GvHD (skin rash) and chronic GvHD (scleroderma-like changes)]
| 特征维度 | 急性 GvHD (aGvHD) | 慢性 GvHD (cGvHD) |
|---|---|---|
| 发生时间 | 通常在移植后 100 天内。 | 通常在移植 100 天后。 |
| 病理特征 | 爆发性炎症、组织坏死。 | 组织纤维化、自身免疫样表现。 |
| 核心症状 | 弥漫性红斑、水样泻、黄疸。 | 干眼症、皮肤硬化、闭塞性细支气管炎。 |
转化医学：克服激素耐药的新策略
糖皮质激素是一线标准治疗，但约 50% 的患者会出现激素耐药。现代 IO 技术提供了全新的干预窗口：
- JAK1/2 阻断 (鲁索替尼)： 通过截断多个促炎细胞因子的信号级联，鲁索替尼已成为耐药性 aGvHD 的二线金标准。它在降低炎症的同时，能部分保留 Treg 细胞功能。
- 间质干细胞 (MSC) 疗法： 利用 MSC 的多向免疫调节特性（分泌 IDO, PGE2），重构微环境的免疫耐受，是目前细胞疗法领域的研究热点。
- B 细胞定向耗竭： 针对 cGvHD 中的自身抗体产生，使用伊布替尼（BTK 抑制剂）阻断致病性 B 细胞的活化。
- 低剂量 IL-2： 旨在选择性扩增 Treg 细胞，恢复受者体内效应细胞与调节细胞的平衡。
学术参考文献与权威点评
[1] Ferrara JL, et al. (2009). Graft-versus-host disease. Lancet.
[学术点评]：该综述系统总结了 GvHD 的病理生理学框架，明确了细胞因子风暴在该病急性发作中的决定性作用。
[2] Zeiser R, et al. (2020). Ruxolitinib for glucocorticoid-refractory acute graft-versus-host disease. NEJM.
[学术点评]：REACH2 试验确立了 JAK 抑制剂在难治性 GvHD 中的首选地位，标志着该领域进入了精准信号阻断时代。
[3] Blazar BR, et al. (2012). Dissecting the biology of allogeneic HSCT to enhance the GvL effect and minimize GvHD. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：深入探讨了如何通过 T 细胞工程化策略，在保留抗肿瘤效应的同时规避破坏性 GvHD，具有极高的临床指导意义。