阿来替尼
阿来替尼（Alectinib），商品名安圣莎（Alecensa），是一种高选择性、强效的第二代 ALK（间变性淋巴瘤激酶）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它是目前全球公认的 ALK阳性非小细胞肺癌 一线治疗的标准护理方案（Standard of Care）。与第一代药物克唑替尼相比，阿来替尼不仅在全身疗效上实现了碾压（中位无进展生存期 PFS 接近 3 年），更突破了第一代药物的阿喀琉斯之踵——血脑屏障。阿来替尼具有极强的入脑能力，能够有效预防和治疗脑转移，将晚期 ALK 阳性肺癌患者的生存期推向了慢病化管理的新高度。
分子机制：跨越屏障的设计
阿来替尼的分子结构设计专门针对了第一代药物克唑替尼的耐药机制，特别是中枢神经系统（CNS）穿透力不足的问题。
- 非 P-gp 底物 (Non-P-gp Substrate)：
血脑屏障上存在一种“外排泵”叫 P-糖蛋白（P-gp），它会将克唑替尼泵出脑外，导致颅内药物浓度极低，成为癌细胞的避难所。阿来替尼不是 P-gp 的底物，因此能自由穿透血脑屏障，在脑脊液中维持高浓度，有效杀灭颅内病灶。 - 克服 L1196M 突变：
针对克唑替尼治疗后常见的“守门员突变” L1196M，阿来替尼具有强效的抑制活性。 - 高选择性：
相比一代药（同时抑制 MET/ROS1），阿来替尼对 ALK 的选择性更高，这减少了脱靶带来的副作用（如恶心、呕吐、视觉异常），使患者耐受性更好。
临床数据：ALEX 研究的辉煌
定义“金标准”的头对头比较
全球多中心 III 期临床试验 ALEX 直接对比了阿来替尼与克唑替尼在一线治疗中的表现，结果震撼了肺癌学界。
| 疗效指标 | 阿来替尼 (Alectinib) | 克唑替尼 (Crizotinib) |
|---|---|---|
| 中位 PFS | 34.8 个月 | 10.9 个月 |
| 脑转移进展风险 | 降低 84% | 基准 |
| 5年生存率 (5y OS) | 62.5% | 45.5% |
| 客观缓解率 (ORR) | 82.9% | 75.5% |
安全性：温和但需监测
阿来替尼的副作用谱与克唑替尼截然不同。虽然总体耐受性极佳，但有几个特征性副作用需要管理。
- 便秘 (Constipation)：
最常见的副作用，通常为轻度。建议多饮水、进食高纤维食物。 - 肌痛与 CPK 升高：
患者可能感到肌肉酸痛，验血可见肌酸磷酸激酶（CPK）升高。需定期监测，严重时需暂停用药。 - 水肿 (Edema)：
多见于下肢或眼睑。 - 心动过缓 (Bradycardia)：
心率减慢，通常无症状，但需定期监测心率。
学术参考文献与权威点评
[1] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2017;377(9):829-838.
[ALEX 主要结果]：里程碑式文献。首次证明阿来替尼在 PFS 上显著优于克唑替尼，并展现了惊人的 CNS 保护作用，确立了其一线治疗的标准地位。
[2] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. (2020). Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Annals of Oncology. 2020;31(8):1056-1064.
[长期随访]：更新了 ALEX 研究的 OS 数据，显示阿来替尼组的 5 年生存率达到 62.5%，证实了其将晚期肺癌转化为“慢性病”的潜力。
[3] Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. (2017). Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet. 2017;390(10089):29-39.
[日本数据]：J-ALEX 研究证实了阿来替尼在亚裔人群中的优异疗效，甚至观察到了更长的 PFS 获益趋势。