ALK阳性非小细胞肺癌
ALK阳性非小细胞肺癌（ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer）是指肿瘤细胞中存在 ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因重排（主要是 EML4-ALK 融合）的一类特殊类型的非小细胞肺癌。该亚型约占所有 NSCLC 的 3%-7%，但在年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率较高。与 EGFR 突变型肺癌相比，ALK 阳性患者的发病年龄更轻，且容易发生脑转移。在临床治疗上，ALK 阳性肺癌是精准治疗的典范：患者对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）高度敏感，一线使用第二代或第三代 TKI 治疗后，中位生存期（mOS）通常超过 5 年，正逐渐成为一种可控的“慢性病”。
病理机制：融合蛋白的驱动
ALK 阳性肺癌并非遗传性疾病，而是体细胞发生的后天基因变异。
- 染色体易位：
最常见的机制是 2 号染色体短臂内的倒位，导致 EML4 基因与 ALK 基因融合。产生的 EML4-ALK 融合蛋白具有组成性激酶活性，持续激活下游的 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT 通路，导致细胞无限增殖。 - 排他性：
ALK 融合通常与 EGFR 突变、KRAS 突变及 ROS1 融合互斥（Mutually Exclusive），即同一个患者极少同时携带两种驱动基因。这也简化了治疗决策：一旦发现 ALK 阳性，即可专注于 ALK 靶向治疗。
全程管理：三代药物的排兵布阵
去化疗化 (Chemo-free) 的典范
对于 ALK 阳性患者，NCCN 指南优先推荐靶向治疗。免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 单抗）单药治疗效果极差，且可能增加后续 TKI 治疗的毒性，通常不作为一线推荐。
| 治疗线数 | 推荐方案 | 策略解读 |
|---|---|---|
| 一线治疗 |
阿来替尼 (优先) |
二代药物（阿来替尼）平衡了疗效与安全性，是目前的 SoC。三代药物（洛拉替尼）一线使用 PFS 最长，但需权衡神经毒性。一代药克唑替尼已不再是一线首选。 |
| 二线治疗 |
洛拉替尼 |
洛拉替尼是针对二代耐药（如 G1202R 突变）的唯一获批保底药物，且对脑转移控制极佳。 |
| 后线治疗 |
含铂双药化疗 ± 贝伐珠单抗 |
当所有 TKI 均耐药后，培美曲塞联合铂类化疗仍对 ALK 阳性患者有效（有效率高于其他亚型）。 |
ALK 阳性肺癌治疗流程图
脑转移：ALK 治疗的关键战场
ALK 阳性患者发生中枢神经系统（CNS）转移的风险很高，约 30% 的患者初诊时即有脑转移。
- 一代药的局限：
克唑替尼 也是 P-糖蛋白的底物，难以穿透血脑屏障。很多患者全身病灶控制良好，但脑部病灶率先进展（“脑转移逃逸”）。 - 新一代药物的突破：
阿来替尼 和 洛拉替尼 均经过特殊设计，具有极强的入脑能力。在临床试验中，洛拉替尼甚至能清除微小的颅内病灶，延缓全脑放疗的需求。
学术参考文献与权威点评
[1] Soda M, Mano H, et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.
[发现突变]：开创性文献。日本科学家首次在肺癌中发现 ALK 融合，开启了该领域的精准治疗时代。
[2] Peters S, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2017.
[ALEX 研究]：奠定阿来替尼一线“王者”地位的研究。相比克唑替尼，阿来替尼将疾病进展风险降低了 53%，且显著延缓了脑转移的发生。
[3] Solomon BJ, et al. (2024). Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the CROWN Study. Journal of Clinical Oncology. 2024.
[CROWN 研究]：最新数据。洛拉替尼一线治疗的 5 年 PFS 率高达 60%，这是实体瘤靶向治疗史上前所未有的数据。