贝尔佐塞替尼
贝尔佐塞替尼（Berzosertib），研发代码为 M6620 或 VX-970，是一种强效、高选择性的口服 ATR（共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关蛋白）激酶抑制剂。作为 DNA 损伤应答（DDR）抑制剂领域的先驱药物，它通过阻断 ATR 在 DNA 复制压力 下的修复功能，诱导肿瘤细胞产生不可修复的 DNA 损伤。贝尔佐塞替尼 主要用于治疗 晚期实体瘤，尤其是与 化学治疗（如吉西他滨、拓扑替康）联合应用时，能够显著增强化疗药物的杀伤效应，并在 小细胞肺癌 及卵巢癌等难治性肿瘤中展现出积极的临床获益。
分子机制：阻断 DNA 复制的最后防线
贝尔佐塞替尼 的药理基础在于针对肿瘤细胞 DNA 修复机制的“合成致死”策略：
- 复制叉保护失效：在 DNA 复制过程中，ATR 负责识别并稳定停滞的 复制叉。贝尔佐塞替尼抑制 ATR 后，复制叉会发生坍塌，导致大量的 双链断裂（DSB），使细胞进入死亡程序。
- 检查点控制瓦解：ATR 是 G2/M 检查点 的核心调节因子。抑制 ATR 会促使携带严重损伤 DNA 的肿瘤细胞强行进入有丝分裂，引发 有丝分裂灾难。
- 合成致死应用：对于存在 ATM 表达缺失 或 TP53 突变的肿瘤细胞，其对 ATR 路径的依赖性极大增强。贝尔佐塞替尼能精准捕捉这一遗传短板，实现选择性杀伤。
核心临床评价矩阵
| 研究领域 | 联合方案 | 关键数据结论 |
|---|---|---|
| 小细胞肺癌 | 联合 拓扑替康 | 在复发性 SCLC 中，联合组的 PFS 显著优于单药，证实了对 拓扑异构酶I 抑制剂的增敏作用。 |
| 卵巢癌 | 联合 吉西他滨 | 在铂类耐药的患者中，ORR 显著提升，展现出克服 化疗耐药 的潜力。 |
| 安全性评价 | 主要为血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血），整体耐受性良好。 |
诊疗策略：化疗增敏与分层获益
贝尔佐塞替尼 的临床应用强调与现有损伤 DNA 疗法的协同增效：
- 化疗联合黄金搭档：该药常与 吉西他滨 或铂类药物联用，通过阻断化疗引起的 DNA 损伤修复，使肿瘤细胞陷入“修复危机”，从而提高治疗客观缓解率。
- 生物标志物指导：临床研究正聚焦于通过 ATM 蛋白缺失、ARID1A 突变等标志物筛选高敏感人群，以实现 DDR 抑制剂的精准诊疗。
- 骨髓功能保障：鉴于 ATR 抑制剂与化疗联用时血液学毒性可能叠加，临床管理需严密监测 血常规，并在给药周期中引入必要的剂量调整机制。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Konstantinopoulos PA, et al. (2020). Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer: a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究首次在随机对照临床中证明了 ATR 抑制剂能够显著提升铂类耐药卵巢癌患者的无进展生存期。
[2] Thomas A, et al. (2021). Berzosertib plus topotecan in small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了 Berzosertib 在复发 SCLC 中展现的显著活性，为其进入后续注册研究奠定了基础。