水平阻断
水平阻断 (Horizontal Inhibition) 是一种针对肿瘤 旁路耐药机制 的核心联合用药策略。与封锁同一通路上下游层级的 垂直阻断 不同，水平阻断通过同时抑制两条或多条相互独立但在功能上具有补偿关系的并行信号通路（如 MAPK 通路与 PI3K 通路），来防止肿瘤细胞通过“绕路”维持生存。在 进化肿瘤学 中，这被视为一种“协同围剿”策略，旨在极大缩小肿瘤亚克隆在药物压力下的 进化空间。
生化逻辑：打破“信号交叉对话” (Crosstalk)
肿瘤细胞的鲁棒性源于其信号网络的互通性。当药物切断主通路时，细胞会通过负反馈调节激活另一条原本处于休眠状态或低表达的通路：
- 防止代偿性逃逸： 当药物阻断主通路（如 EGFR）时，细胞常通过上调并激活其他并行受体（如 MET 或 HER2）。水平阻断能预先封死这些潜在的逃生出口。
- 应对克隆异质性： 肿瘤内部包含依赖不同通路的 亚克隆。水平阻断能实现更广谱的清除，防止因 克隆漂移 导致的单一耐药株爆发。
- 深度耗竭信号： 同时在两条关键通路上施加压力，能使细胞进入凋亡而非仅仅是静止态，从而降低 MRD 水平。
经典临床水平阻断方案
| 临床场景 | 水平联合轴线 | 代表性药物组合 |
|---|---|---|
| 肺癌 (EGFR 耐药) | EGFR 通路 + MET 通路 | 奥希替尼 + 赛沃替尼 (Savolitinib) |
| 乳腺癌 (HR+) | ER 通路 + CDK4/6 周期通路 | 氟维司群 + 阿贝西利 |
| 恶性黑色素瘤 | MAPK 通路 + PI3K 通路 | 达拉非尼 + 依维莫司 (试验性) |
参考文献 [真实性核实版]
[1] Engelman, J. A., et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science, 316(5827), 1039-1043.
[注：该文奠定了旁路耐药的分子基础，证实了水平阻断的必要性。]
[2] Sequist, L. V., et al. (2020). Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer (TATTON). The Lancet Oncology, 21(3), 373-386.
[注：TATTON 临床研究，确立了针对 EGFR 和 MET 进行水平联合阻断的疗效标准。]
[3] Janku, F., et al. (2018). Targeting PI3K/AKT/mTOR and MAPK signaling pathways in cancer: combined or-sequence? Nature Reviews Clinical Oncology, 15(5), 273-291.
[注：系统性探讨了 MAPK 与 PI3K 垂直与水平抑制策略的综述。]