抑制性骨髓细胞
抑制性骨髓细胞（Suppressive Myeloid Cells）是存在于肿瘤微环境（TME）及慢性炎症部位的一群具有强效免疫抑制功能的髓系细胞总称。该群体主要由 MDSC（髓系来源抑制细胞）、M2-TAM（M2 型肿瘤相关巨噬细胞）以及 TAN（肿瘤相关中性粒细胞）组成。它们通过代谢剥夺、氧化应激和分泌抑制性细胞因子（如 IL-10, TGF-beta），系统性地抑制 T 细胞与 NK 细胞的抗肿瘤活性。在临床免疫治疗中，抑制性骨髓细胞的浸润丰度是导致 PD-1 抑制剂 耐药及 CAR-T 细胞竭耗的核心诱因。
谱系架构：异质性髓系细胞的功能图谱
抑制性骨髓细胞并非单一群体，而是由多条分化路径汇聚而成的功能综合体，其核心逻辑在于维持病理性炎症环境：
- MDSC (未成熟亚群)： 分为 PMN-MDSC（多形核）和 M-MDSC（单核）。它们是骨髓中髓系前体细胞受肿瘤信号误导而产生的“未完成品”，具备极强的系统性免疫抑制能力。
- M2-TAM (组织驻留型)： 由 M-MDSC 或组织常驻巨噬细胞在 IL-4/IL-13 驱动下极化而来。主要负责基质重构、血管生成及对 T 细胞的局部“物理阻断”。
- 抑制型 TAN (中性粒细胞)： 在 TGF-beta 高水平环境下，中性粒细胞由抗肿瘤的 N1 型向促肿瘤的 N2 型转变，释放活性氧（ROS）损伤效应细胞。
抑制机制：化学、代谢与接触的多重屏障
| 抑制维度 | 核心效应分子 | 对 T 细胞的影响 |
|---|---|---|
| 代谢饥饿 | Arg-1, IDO | 消耗精氨酸与色氨酸，导致 TCR zeta 链表达下调。 |
| 氧化损伤 | ROS, iNOS (NO) | 诱导 TCR 硝基化，破坏抗原识别的敏感度。 |
| 检查点压制 | PD-L1, VISTA | 通过配体-受体结合，直接诱导效应细胞进入凋亡或衰减。 |
临床视角：从“被动防御”到“极化重编程”
针对抑制性骨髓细胞的干预已成为提升 **免疫检查点疗法** 成功率的关键：
- 极化开关 (PI3K-gamma)： 利用 PI3K-gamma 抑制剂（如 Eganelisib）截断抑制性信号流，诱导骨髓细胞由 M2 型向促炎的 M1 型转变，将“冷肿瘤”加热。
- 代谢干预： 使用小分子 Arg-1 抑制剂，恢复微环境中的精氨酸水平，为 CAR-T 细胞提供充足的代谢能量。
- 分化诱导： 利用全反式维甲酸（ATRA）诱导未成熟的 MDSC 向成熟树突状细胞分化，消除其抑制属性。
- 精准清除： 通过针对 CSF-1R 的单抗或抑制剂，选择性清除依赖该信号存活的促癌巨噬细胞亚群。
学术参考文献与权威点评
[1] Gabrilovich DI, et al. (2017). Myeloid-derived suppressor cells: an update on terminology and recommendations. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：该文献确立了抑制性髓系细胞的鉴定标准，明确了其作为“病理性激活状态”的生物学定义。
[2] Mantovani A, et al. (2002). The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends in Immunology.
[学术点评]：揭示了抑制性骨髓细胞在不同趋化因子诱导下的极化逻辑，为后续针对微环境的靶向治疗提供了分子蓝图。
[3] Kaneda MM, et al. (2016). PI3K-gamma is a molecular switch that controls immune suppression. Nature.
[学术点评]：里程碑式研究，证实了通过干预单一激酶靶点即可重构骨髓细胞的抑制极性，开启了髓系重编程治疗的新时代。