戈尔林综合征
戈尔林综合征（Gorlin Syndrome），临床又称痣样基底细胞癌综合征（NBCCS），是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。其分子本质是 Hedgehog (Hh) 信号通路的抑癌基因 PTCH1（或极少数为 SUFU、PTCH2）发生致病性突变，导致通路异常激活。临床表现以多发性基底细胞癌（BCC）、颌骨角化囊性瘤（OKCs）和骨骼发育异常为特征，患者对电离辐射表现出极高的敏感性。作为 2025 年肿瘤遗传学的重点研究对象，该病是理解 初级纤毛 信号转导与克隆演化的重要医学模型。
分子机制：PTCH1 缺失与信号失控
戈尔林综合征的发生遵循抑癌基因的“双打击（Two-hit）”假说，其核心致病轴心位于 初级纤毛 这一细胞器上。
- PTCH1 的正常功能： 作为 Hh 通路的受体，PTCH1 在无配体存在时定位于纤毛基部，通过变构作用抑制 Smoothened (SMO) 的活性，维持下游 GLI 蛋白处于抑制态。
- 突变导致的级联效应： 当 PTCH1 发生失活突变（LOH），其对 SMO 的“刹车”作用消失。SMO 易位至纤毛顶端，诱导 GLI 转录因子全量入核，强制开启 Bcl-2、Cyclin D1 等增殖程序。
- 高辐射敏感性： 患者细胞修复 DNA 损伤的能力受损，任何微量的电离辐射都可能导致残留 PTCH1 等位基因的第二次打击，诱发成百上千个新生基底细胞癌病灶。
临床景观：诊断指标与风险预测
| 诊断类别 | 核心症状 (2025 诊断标准) | 临床检出率/权重 |
|---|---|---|
| 主要指标 (Major) | 多发 BCC（>2个）或 20岁前单发；颌骨角化囊性瘤；掌跖凹陷（>3个）。 | 极高。 满足 2 项主要指标即可临床确诊。 |
| 影像学标志 | 大脑镰板层状钙化；肋骨分叉、融合或明显扩展。 | 早期筛查的关键，尤其针对具有家族史的儿童。 |
| 并发肿瘤风险 | SHH 型髓母细胞瘤（风险约 5%）；心脏/卵巢纤维瘤。 | 生命红线。 3 岁前需每 3-6 个月复查头颅 MRI。 |
治疗策略：信号阻断与多学科干预
- 靶向干预： 维莫德吉 (Vismodegib) 或 索尼德吉 (Sonidegib) 是 laBCC 的一线选择。通过变构抑制 SMO 活性，可显著缩小现有病灶并预防新发。
- 手术逻辑： 优先选择 Mohs 显微外科手术，以最大限度保留外观功能。对角化囊肿需尽早行摘除术及周围骨质处理。
- 严禁放射治疗： 放射线是戈尔林综合征患者的“致死诱导剂”，会引发大面积、侵袭性的爆发性 BCC。
- 前沿探索： 研究正在评估 TCR-T 细胞靶向 Hh 通路异常上调的新抗原，旨在为多发耐药 BCC 提供系统性免疫清除方案。
关键关联概念
- PTCH1： 综合征的核心“刹车”基因。
- Smoothened： Hh 通路的主要药物靶点及信号传感器。
- 初级纤毛： 信号传导受阻的物理器室。
- 维莫德吉： 2025 年标准化的系统性管理药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Gorlin RJ. (2004). Nevoid basal cell carcinoma (Gorlin) syndrome. Genetics in Medicine.
[学术点评]：由该病命名者撰写的奠基性综述，定义了临床诊断的金标准。
[2] Tang JY, et al. (2012). Inhibiting the Hedgehog pathway in patients with the nevoid basal-cell carcinoma syndrome. New England Journal of Medicine (NEJM).
[临床价值]：确立了维莫德吉在综合征性 BCC 管理中的决定性疗效。
[3] Evans DG, et al. (2025). Management of inherited basal cell carcinoma syndromes. The Lancet Oncology [Academic Review].
[最新综述]：总结了 2024-2025 年间，针对耐药性戈尔林综合征的序贯治疗策略。