慢性病毒感染
慢性病毒感染（Chronic Viral Infection）是指病毒侵入机体后，免疫系统未能将其完全清除，导致病毒在宿主体内长期存续、甚至终身带毒的病理状态。与急性感染不同，慢性感染中病毒抗原的持续刺激会导致免疫系统发生深刻的重塑，尤其是 CD8+ 杀伤性 T 细胞 会进入 T 细胞耗竭 状态，丧失效应功能。常见的慢性病毒包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）及 EB 病毒（EBV）。慢性病毒感染不仅造成持续的组织损伤，更是诱发多种恶性肿瘤（如原发性肝癌、鼻咽癌）的核心因素。
发病机制：免疫系统的崩溃逻辑
在慢性感染过程中，免疫系统与病毒陷入长期的“消耗战”，最终形成了一种脆弱的平衡状态：
- 抗原持续载量： 病毒在宿主细胞内持续复制，产生源源不断的抗原肽。相比急性感染中抗原的快速清除，慢性抗原刺激会导致 T 细胞受体（TCR）信号通路的超负荷。
- 抑制性受体上调： 为了防止过度炎症造成组织损伤，受损的 T 细胞会大量表达 PD-1、TIM-3、LAG-3 等抑制性受体。这种“保护性刹车”被病毒利用，导致 肿瘤逃逸 样机制的发生。
- 转录与代谢重编： 耗竭 T 细胞在转录水平（受 TOX 因子调控）和代谢水平（线粒体功能障碍）发生永久性改变，使其无法通过自分泌 IL-2 来维持增殖。
- 微环境重塑： 慢性炎症会募集 Treg 细胞和 MDSC，分泌大量抑制性因子（如 IL-10、TGF-beta），形成类似于实体瘤的免疫抑制微环境。
急性感染 vs 慢性感染 免疫应答对比表
| 对比项目 | 急性感染 (如流感) | 慢性感染 (如 HBV) |
|---|---|---|
| 抗原暴露时间 | 短期 (数天至数周) | 长期 (数月至数十年) |
| T 细胞状态 | 分化为强大的效应/记忆细胞 | 分化为 T 细胞耗竭 细胞 |
| 主要细胞因子 | 高水平 IFN-gamma, TNF, IL-2 | 高水平 IL-10, TGF-beta |
| 免疫结局 | 病毒清除，建立长期免疫力 | 病毒存续，伴随慢性炎症和损伤 |
慢性感染与肿瘤发生的联系
慢性病毒感染是世界范围内癌症发生的首要致病因素之一，其促癌路径主要包括：
- 直接致癌： 某些病毒（如高危型 HPV）的基因组整合进宿主 DNA，表达癌蛋白（如 E6/E7）直接灭活抑癌基因 p53。
- 慢性炎症反馈： 持续的免疫损伤与组织修复循环导致活性氧（ROS）堆积，诱发 DNA 突变，最终演变为原癌基因激活。
- 免疫监控失效： 长期慢性感染导致的 T 细胞耗竭，使得免疫系统对新发生的肿瘤细胞也丧失了监控能力，这种现象被称为“免疫平行性耗竭”。
参考文献与学术点评
[1] Wherry E J, Kurachi M. (2015). Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：该领域奠基性综述，系统定义了慢性感染中 T 细胞耗竭的分阶段特征，为检查点阻断治疗提供了理论基础。
[2] Virgin H W, et al. (2009). Redefining chronic viral infection. Cell.
[学术点评]：挑战了传统的“感染-清除”二元论，揭示了慢性病毒与宿主免疫系统之间动态演化的共存逻辑。
[3] Schietinger A, et al. (2016). Tumor-Specific T Cell Dysfunction Is a Progressive State. Immunity.
[学术点评]：对比了慢性感染与肿瘤中的 T 细胞功能障碍，阐明了两者的表观遗传相似性及差异。