多肽抗原
多肽抗原（Peptide Antigen），是适应性免疫系统中 T淋巴细胞 识别的主要目标。与 B细胞 或抗体识别完整的、具有三维构象的蛋白质不同，T 细胞受体 (TCR) 只能识别被“切碎”成短链线性的氨基酸序列（即多肽）。这些多肽必须被镶嵌在主要组织相容性复合体 (MHC) 分子的抗原结合槽（Groove）中，形成MHC-多肽复合物 (pMHC)，才能被呈递到细胞表面供 T 细胞“检阅”。多肽抗原的来源极为广泛，既包括细胞内的正常蛋白或病毒蛋白（通过 MHC-I 呈递给 CD8+ T细胞），也包括被吞噬的胞外细菌或环境蛋白（通过 MHC-II 呈递给 CD4+ T细胞）。在肿瘤免疫治疗领域，源自体细胞突变产生的特异性多肽抗原被称为新抗原 (Neoantigen)，是个性化癌症疫苗的核心成分。
加工与呈递：细胞内的流水线
多肽抗原并非凭空出现，它们是细胞内蛋白质降解的产物。根据来源不同，通过两条经典的途径进行加工：
- MHC-I 途径 (内源性)：
细胞内合成的蛋白质（如病毒蛋白、突变的肿瘤蛋白 TP53）被泛素标记后，进入蛋白酶体 (Proteasome) 被“粉碎”成短肽。这些短肽通过 TAP转运体 进入内质网 (ER)，在那里被装载到 MHC-I 分子上，最终呈递给 CD8+ 细胞毒性T细胞。这一过程监控着细胞内部的健康状况。 - MHC-II 途径 (外源性)：
专职抗原呈递细胞 (如树突状细胞, 巨噬细胞) 通过吞噬作用摄取胞外蛋白。这些蛋白在溶酶体 (Lysosome) 的酸性环境中被组织蛋白酶降解为长肽段，随后装载到 MHC-II 分子上，呈递给 CD4+ 辅助性T细胞。 - 锚定残基 (Anchor Residues)：
并非所有多肽都能成为抗原。多肽必须拥有特定的氨基酸（锚定残基），才能像钥匙插入锁孔一样，紧密结合到特定 MHC 等位基因（如 HLA-A*02:01）的结合槽中。这种结合具有高度的HLA限制性。
[Image:Antigen_processing_presentation_pathway.png|100px|抗原加工呈递机制 (MHC-I vs MHC-II)]
| 抗原类型 | 来源与特征 | 临床应用 / 挑战 |
|---|---|---|
| 新抗原 (Neoantigen) | 源自肿瘤特有的体细胞突变 (如 KRAS G12C, TP53 R175H)。 特征： 仅存在于肿瘤，正常组织无表达。 |
最理想的靶点。用于个性化mRNA疫苗、多肽疫苗。免疫原性极强，且无自身免疫副作用（中枢耐受未清除）。 |
| 肿瘤相关抗原 (TAA) | 正常组织低表达，肿瘤高表达 (如 HER2, MUC1, CEA)。 | 广泛用于早期的癌症疫苗。缺点是可能存在“在靶脱瘤”毒性，且 T 细胞亲和力常因中枢耐受而较低。 |
| 癌睾抗原 (CTA) | 仅在睾丸/胎盘表达，成体组织沉默，但在肿瘤中重表达 (如 NY-ESO-1, MAGE-A3)。 | 非常热门的 TCR-T 疗法靶点。安全性介于新抗原和 TAA 之间。 |
| 病毒抗原 | 源自致癌病毒 (如 HPV E6/E7, EBV LMP2)。 | 非自身抗原，免疫原性极强。用于宫颈癌、鼻咽癌的治疗性疫苗。 |
技术前沿：寻找“丢失”的抗原
免疫肽组学 (Immunopeptidomics)
过去，我们通过基因测序来预测可能的多肽抗原。现在，科学家使用质谱 (Mass Spectrometry) 直接从肿瘤细胞表面的 MHC 分子上“洗脱”并鉴定结合的多肽。
交叉呈递 (Cross-presentation)：
为了激活 CD8+ T细胞，外源性多肽抗原（通常走 MHC-II 途径）必须“借道”进入 MHC-I 途径。这一过程被称为交叉呈递，主要由特定的树突状细胞 (如 cDC1) 完成，是诱导抗肿瘤 CTL 反应的关键步骤，也是癌症疫苗佐剂设计的核心目标。
学术参考文献与权威点评
[1] Zinkernagel RM, Doherty PC. (1974). Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system. Nature. 1974;248(5450):701-702.
[学术点评]：诺奖基石。这篇划时代的论文发现了 MHC限制性，证明了 T 细胞必须同时识别“自身 MHC”和“外来抗原多肽”，奠定了现代细胞免疫学的理论基础。
[2] Schumacher TN, Schreiber RD. (2015). Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69-74.
[学术点评]：新抗原时代。系统阐述了为何 检查点抑制剂 (如 PD-1/CTLA-4) 的疗效高度依赖于肿瘤的突变负荷 (TMB) 和新抗原的产生，开启了个性化免疫治疗的新篇章。
[3] Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. (2017). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017;547(7662):222-226.
[学术点评]：临床突破。BioNTech 团队首次证明，针对黑色素瘤患者特异性突变多肽设计的 RNA 疫苗，能够诱导强烈的 T 细胞免疫反应并控制肿瘤进展。