外显子19缺失
外显子19缺失（Exon 19 Deletion，常缩写为 19del），是指 EGFR 基因酪氨酸激酶结构域第 19 号外显子发生的一系列框内缺失突变。它约占所有 EGFR 突变阳性 非小细胞肺癌（NSCLC）的 45%，与第 21 号外显子的 L858R 点突变并称为两大“经典敏感突变”。临床数据显示，19del 患者对第一代（如吉非替尼）、第二代（如阿法替尼）和第三代（如奥希替尼）EGFR-TKI 的敏感性均极高，且整体预后（PFS 和 OS）通常优于 L858R 患者，因此被肿瘤学界誉为“黄金突变”。
分子机制：E746_A750del
虽然统称为 19del，但这实际上包含了 30 多种不同的缺失变异，其中最常见的是 E746_A750del（占 19del 的 70% 以上）。
- 结构改变：
EGFR 激酶结构域包含一个 C-螺旋（C-helix）和一个 $\beta 3$-$\alpha C$ 环。第 19 号外显子编码的氨基酸（746-750）正好位于这个关键的环区。
当这些氨基酸缺失后，环的长度缩短，拉动 C-螺旋向内旋转，将激酶结构域“锁定”在活性构象。 - 药物结合：
这种构象改变不仅使 EGFR 无需配体即可持续活化，还显著增加了 ATP 结合口袋对 TKI（如吉非替尼、奥希替尼）的亲和力，使其结合能力远超 ATP。
黄金对决：19del vs L858R
同为敏感突变，命运略有不同
多项大型临床研究（如 LUX-Lung 系列、FLAURA）的一致性结论是：19del 患者的获益普遍优于 L858R 患者。
| 比较项目 | 外显子19缺失 (19del) | L858R 点突变 |
|---|---|---|
| 结构特征 | 缺失突变 (Deletion) | 点突变 (Point Mutation) |
| 对 TKI 亲和力 | 极高 | 高 (略低于 19del) |
| 阿法替尼疗效 | OS 显著延长 (生存获益明确) | OS 无显著差异 |
| 奥希替尼疗效 | mPFS ~21.4 个月 | mPFS ~14.4 个月 |
| 脑转移控制 | 更佳 | 良好 |
临床治疗：一线首选三代药
虽然 19del 对所有代次的 TKI 都敏感，但考虑到耐药后的生存质量和脑转移风险，治疗策略已发生转变。
- 一线首选 (Preferred)： 奥希替尼 (Osimertinib)。
基于 FLAURA 研究，奥希替尼一线治疗 19del 患者的中位总生存期（OS）达到了惊人的 38.6 个月（且 3 年生存率远高于一代药）。 - 其他选择：
• 阿法替尼：对 19del 疗效也很好，但腹泻皮疹副作用较重。
• 吉非替尼 / 厄洛替尼：医保覆盖广，但 PFS 较短（约 10-12 个月），且入脑能力弱。
• 阿美替尼 / 伏美替尼：国产三代药，疗效与奥希替尼相当。 - 联合治疗：
目前正在探索“TKI + 化疗”或“TKI + 抗血管生成药”是否能进一步延长 19del 患者的无进展生存期。
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[FLAURA研究]：确立了奥希替尼一线地位。数据显示 19del 亚组的获益幅度最大，PFS 和 OS 数据均刷新了历史记录。
[2] Yang JC, et al. (2015). Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6). The Lancet Oncology.
[差异化分析]：首次在大规模临床试验中证实，二代药阿法替尼能显著延长 19del 患者的总生存期，但在 L858R 患者中未观察到此获益。
[3] Rosell R, et al. (2009). Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[早期奠基]：证实了 19del 是预测 EGFR-TKI 疗效的最强生物标志物之一。