塞美替尼
塞美替尼（Selumetinib，研发代号：AZD6244，商品名：Koselugo / 科赛鲁）是一种强效、高选择性的口服 MEK1 和 MEK2 激酶抑制剂。作为 **MAPK 通路**（RAS/RAF/MEK/ERK）的关键阻断剂，塞美替尼主要通过变构抑制机制下调下游 ERK 的激活。它是全球首个且目前唯一获批用于治疗 2 岁及以上携带症状性、不可手术 丛状神经纤维瘤（PN）的 I型神经纤维瘤病（NF1）患儿的靶向药物。塞美替尼的问世填补了 NF1 精准治疗的空白，在缩小肿瘤体积、缓解疼痛及改善患儿运动功能方面展现了突破性的临床获益。
分子机制：阻断 NF1 异常信号轴
塞美替尼的药理活性源于其对过度活跃的 RAS 通路的精准控制：
- 纠正 NF1 缺失效应： 在 NF1 患者中，由于 神经纤维素（Neurofibromin）功能缺失，导致 RAS 蛋白持续处于活化状态，进而激活下游的 MAPK 级联。
- MEK 变构抑制： 塞美替尼结合在 MEK 激酶域的变构位点，导致激酶构象改变，使其无法磷酸化下游的 ERK1/2。
- 抑制肿瘤细胞周期： 通过切断 ERK 信号，下调细胞周期调节因子（如 Cyclin D1），诱导肿瘤细胞发生 G1 期阻滞，从而抑制丛状神经纤维瘤的异常增殖。
- 微环境重塑： 除了直接杀伤细胞，塞美替尼还能调节肿瘤微环境中的炎症因子，减轻由肿瘤压迫引起的慢性疼痛。
临床景观：塞美替尼疗效矩阵
| 关键研究 | 目标人群 | 核心临床数据 |
|---|---|---|
| SPRINT 研究 | 携带不可手术 PN 的 NF1 儿童患者。 | 客观缓解率 (ORR) 达 66%；82% 的患儿肿瘤体积缩小 20% 以上。 |
| 症状改善评估 | 疼痛与运动受限患儿。 | 临床显著缓解疼痛强度的比例达 68%；运动量表评分大幅提升。 |
| 成人 NF1 研究 | 成人 PN 患者 (Phase II)。 | 观察到相似的肿瘤回缩趋势，正在进行长效安全性验证。 |
治疗策略：安全性管理与用药规范
- 给药要求： 塞美替尼需空腹服用（餐前 1 小时或餐后 2 小时），全吞服，不可咀嚼或打开胶囊。剂量通常根据患儿体表面积（BSA）精确计算。
- 皮肤毒性监测： 常见的副作用包括 痤疮样皮疹 和皮肤感染。建议使用抗生素软膏或温和的护肤品，重度皮疹需下调剂量。
- 心脏与肌肉风险： 需定期监测 LVEF（左心室射血分数）以及血清 磷酸肌酸激酶（CPK）水平。CPK 显著升高可能预示横纹肌溶解风险。
- 眼科安全性检查： 极少数病例会出现视网膜静脉阻塞（RVO）或 浆液性视网膜病变。治疗前及期间应进行常规散瞳检查。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gross AM, et al. (2020). Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. The New England Journal of Medicine. 382(15):1430-1442.
[学术回顾]：SPRINT 研究是奠定塞美替尼在 NF1-PN 治疗地位的关键性临床试验，首次证明了 MEK 抑制能显著缩小该类良性肿瘤。
[2] Dombi E, et al. (2016). Phase 2 Trial of Selumetinib in Children with Neurofibromatosis Type 1 and Plexiform Neurofibromas. NEJM. 375(26):2550-2560.
[临床价值]：早期的疗效验证，揭示了 MAPK 通路在 NF1 相关神经肿瘤中的驱动作用。