人附睾蛋白4
人附睾蛋白4（Human Epididymis Protein 4，简称 HE4），基因名为 WFDC2，是一种小分子的分泌型糖蛋白，属于 WAP（Whey Acidic Protein）四二硫键核心结构域蛋白家族成员。
尽管其名称来源于首次被发现的部位（人类附睾），但 HE4 在临床上最重要的意义在于它是上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer, EOC）的高特异性血清生物标志物。
与传统的肿瘤标志物 CA125 相比，HE4 在良性妇科疾病（如子宫内膜异位症）中极少升高，因此具有更高的特异性。二者联合使用的 ROMA指数（卵巢恶性肿瘤风险算法）是目前国际公认的评估盆腔肿块良恶性风险的“金标准”工具。
生理功能与病理机制
虽然 HE4 作为一个生物标志物广为人知，但其在肿瘤发生发展中的生物学功能也是当前研究的热点。
| 维度 | 正常生理状态 | 肿瘤病理状态 (Oncogenic Role) |
|---|---|---|
| 表达分布 | 低表达于呼吸道、生殖道（附睾、输卵管）上皮。具有天然免疫功能（抗菌、抗炎）。 | 在卵巢癌（特别是浆液性/子宫内膜样）、子宫内膜癌组织中呈极高表达。 |
| 细胞行为 | 维持上皮稳态，抑制蛋白酶活性。 | 促进癌细胞的增殖（Proliferation）、侵袭（Invasion）和转移。抑制癌细胞凋亡。 |
| 信号通路 | - | 激活 EGFR/MAPK 和 PI3K/AKT 信号通路，上调金属基质蛋白酶（MMPs），促进肿瘤微环境重塑。 |
临床应用：HE4 vs. CA125
在卵巢癌的诊断中，HE4 并非要取代 CA125，而是与其互补。解决 CA125 "假阳性"过高的问题是 HE4 最大的价值。
- 鉴别诊断 (Differential Diagnosis)：
• CA125： 在子宫内膜异位症、盆腔炎、妊娠期、月经期均可升高（特异性差）。
• HE4： 在上述良性情况中通常不升高。因此，HE4 升高高度提示恶性肿瘤。 - ROMA 指数 (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)：
• 这是一个结合了 HE4 浓度、CA125 浓度和患者绝经状态的数学模型。
• 临床价值：将盆腔肿块患者分为“低风险”和“高风险”组，指导是否需要转诊至妇科肿瘤专科医生。 - 疗效监测： HE4 的半衰期较短，能更灵敏地反映化疗效果或肿瘤复发（Recurrence），尤其是在 CA125 不敏感的病例中。
- 局限性： 在卵巢黏液性癌和生殖细胞肿瘤中，HE4 通常不表达或低表达。
关键相关概念 [Key Concepts]
1. ROMA Index (ROMA指数)： 由 FDA 批准的算法。它根据绝经前和绝经后建立不同的预测公式，综合计算卵巢癌的风险概率。是目前临床评估盆腔包块性质的首选工具。
2. CA125 (糖类抗原125)： 传统的卵巢癌标志物。敏感性高但特异性低。HE4 的出现极大地弥补了 CA125 在特异性上的短板。
3. Chemo-resistance (化疗耐药)： 研究表明，HE4 的过表达与卵巢癌对铂类（Platinum）和紫杉醇（Paclitaxel）类药物的耐药性有关。抑制 HE4 可能逆转耐药。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Hellström I, et al. (2003). The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer Research.
[点评]：里程碑式论文。首次证实 HE4 在卵巢癌中高表达，奠定了其作为肿瘤标志物的基础。
[2] Moore RG, et al. (2009). A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecologic Oncology.
[点评]：建立了著名的 ROMA 算法，证明了 HE4+CA125 联合诊断优于单一指标，被各大临床指南引用。
[3] Li J, et al. (2020). HE4: a new potential therapeutic target for ovarian cancer. OncoTargets and Therapy.
[点评]：综述文章。详细讨论了 HE4 在肿瘤微环境中的分子机制及其作为免疫治疗靶点的潜力。