Zeprumetostat
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泽美妥司他（Zeprumetostat；研发代号：SHR2554）是由 恒瑞医药 自主研发的一种强效、口服、高选择性的 EZH2 抑制剂。作为国家 1 类创新药，它是中国首个获批上市的同类药物，主要用于治疗既往接受过至少一线系统性治疗的复发或难治性 外周 T 细胞淋巴瘤（R/R PTCL）。通过靶向表观遗传调控的核心酶 EZH2，泽美妥司他能够重塑肿瘤细胞的基因转录谱，诱导肿瘤细胞凋亡。该药物的海外权益已授权予美国 Treeline Biosciences，标志着国产表观遗传药物在国际市场的认可。
分子药理：表观遗传的“重编程”
泽美妥司他的作用机理在于修复细胞内的基因表达稳态，其生化过程涉及 PRC2 复合物：
- 抑制组蛋白甲基化： EZH2 是一种组蛋白甲基转移酶，能催化 组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸（H3K27）发生三甲基化。三甲基化（$H3K27me3$）水平升高会封闭抑癌基因。泽美妥司他通过竞争性阻断 SAM 结合位点，降低 $H3K27me3$ 水平，使抑癌基因重新开启表达。
- 精准打击 T/B 细胞淋巴瘤： 在外周 T 细胞淋巴瘤中，EZH2 常通过突变或过表达驱动肿瘤生长。泽美妥司他能特异性识别并锁定这些异常激活的细胞。
- 诱导分化与凋亡： 恢复正常的转录图谱后，肿瘤细胞会失去其无限增殖的干性特征，向分化或程序性死亡转变。
临床矩阵：针对复发难治人群的突破
| 临床节点 | 研究人群描述 | 核心疗效指标 | 临床定义 |
|---|---|---|---|
| 关键 II 期研究 | R/R 外周 T 细胞淋巴瘤 (n=113) | ORR 达 60% 以上 | 在多个亚型（如 AITL, PTCL-NOS）中均观察到临床缓解。 |
| 生存质量指标 | 中位持续缓解时间 (mDoR) | 中位值超过 9 个月 | 为二线治疗患者提供了更长的生存窗口。 |
| 实体瘤探索 | AR 驱动型前列腺癌等 | 安全性与 PK 验证 | 目前正积极探索在血液病之外的跨瘤种潜力。 |
治疗管理：聚焦血液学毒性
- 骨髓抑制（常见）： 泽美妥司他最主要的副作用为 中性粒细胞减少、血小板减少 及贫血。治疗初期应每周监测血常规。
- 剂量滴定： 推荐起始剂量为 350 mg，每日两次。若出现 3 级或以上不良事件，临床常采用暂停给药或下调至 200-250 mg 的策略。
- 非血液学反应： 部分患者会出现轻微疲劳、恶心或味觉改变。
- 药物相互作用： 泽美妥司他主要经 CYP3A4 代谢，应避免与强效 CYP3A 抑制剂（如葡萄柚汁、某些抗真菌药）联用。
关键相关概念
EZH2：人类基因组中最重要的组蛋白甲基转移酶，肿瘤表观遗传治疗的“黄金靶点”。
外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)：一种高度侵袭性、预后较差的非霍奇金淋巴瘤。
他泽司他 (Tazemetostat)：全球首款上市的 EZH2 抑制剂，泽美妥司他在疗效指标上具有强力竞争性。
Treeline Biosciences：由知名癌症科学家成立的美国生物技术公司，引进了泽美妥司他的海外版权。
学术参考文献与权威数据
[1] The Lancet Haematology (2022). SHR2554 in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human phase 1 trial.
[核心点评]：该项一期研究数据首次在国际权威期刊发表，证明了泽美妥司他在多种淋巴瘤亚型中的广谱活性。
[2] NMPA CDE 审评公示. 关于 1 类新药泽美妥司他片拟纳入突破性治疗品种的公示. [Official Standard].
[背景]：得益于优异的早期临床获益，该药被监管机构纳入加速通道。