YM155

YM155（塞潘溴铵）是一种创新的、咪唑并吡啶类小分子 转录抑制剂。它能够特异性地抑制 Survivin（由 BIRC5 编码）的表达。Survivin 在肿瘤细胞中高表达并介导抗凋亡过程，而 YM155 通过与其启动子区域相互作用，降低其 mRNA 及蛋白水平。临床研究表明，该药在治疗 非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌 和 非小细胞肺癌 中具有活性，尤其是在联合化疗药物时表现出显著的协同增效作用。

YM155 (塞潘溴铵)

点击展开详细化学与药理参数

YM155 分子结构式

CAS 号	781661-94-7
化学式	C20H19BrN2O3
分子量	415.28 g/mol
主要靶点	Survivin 启动子
研发状态	临床 Ⅱ/Ⅲ 期研究中
研发公司	阿斯泰来 (Astellas)
给药途径	静脉持续输注
IC50	~0.5 nM (Survivin 表达)

作用机制：精准“拆除”肿瘤防线

YM155 的独特之处在于它并不通过蛋白质物理阻断起作用，而是作为一种转录抑制剂干预基因表达：

• 启动子区域识别： YM155 能够优先结合 BIRC5 启动子上的富含 GC 序列，干扰转录因子（如 Sp1）的招募。
• 抑制 mRNA 转录： 这种结合阻断了 RNA 聚合酶 II 的起始，导致 Survivin 的 mRNA 表达水平呈时间依赖性下降，而对其他 IAP 家族成员（如 XIAP）的影响极小。
• 诱导细胞凋亡： 随着 Survivin 蛋白耗竭，其对 Caspase-3 和 Caspase-7 的抑制作用解除，从而启动线粒体内源性凋亡途径。
• 增强氧化应激： 近年研究发现 YM155 还能通过诱导 DNA 损伤 和产生 ROS，协同杀伤肿瘤细胞。

临床研究概况与有效性

临床分期	目标适应症	关键结论与观察
Phase II (单药)	复发/难治性 DLBCL	在部分患者中观察到持续缓解，但单药应答率有限，提示需筛选敏感亚群。
Phase II (联合)	晚期 前列腺癌	联合 多西他赛 展现出良好的耐受性，且对降低 PSA 水平有协同潜力。
前瞻性研究	弥漫大 B 细胞淋巴瘤	探索 YM155 与 利妥昔单抗 联用在克服化疗耐药中的机制。

联合治疗与增敏策略

针对化疗耐药的“克星”

• 铂类增敏： YM155 能显著增强肿瘤细胞对 顺铂 和 卡铂 的敏感性，主要通过减少由 Survivin 介导的 DNA 损伤修复。
• 放射增敏： 在 胶质瘤 和肺癌模型中，YM155 联合放射治疗可显著延缓肿瘤生长，降低存活曲线的“肩区”。
• 靶向协同： 与 表皮生长因子受体抑制剂（如 吉非替尼）联用，可有效克服由 Survivin 代偿性高表达引起的获得性耐药。

核心相关概念

• BIRC5： Survivin 的母基因，YM155 转录抑制的核心靶点。
• Sp1 转录因子： 调控 Survivin 表达的关键蛋白，也是 YM155 干扰的主要对象。
• 多药耐药 (MDR)： 肿瘤通过上调抗凋亡蛋白逃避药物杀伤，YM155 是打破这一僵局的利器。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Nakahara T, et al. (2007). YM155, a novel small-molecule survivin suppressant, induces regression of established human hormone-refractory prostate tumor xenografts. Cancer Research.
[基础奠基]：首次报道了 YM155 的发现过程及其在体外和体内的抗肿瘤活性。

[2] Giaccone G, et al. (2009). A phase I study of YM155, a novel small-molecule survivin suppressant, in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.
[临床 I 期]：确定了持续静脉输注的安全性、耐受性以及初步的药代动力学特征。

[3] Rauch A, et al. (2014). Survivin inhibitors: YM155 and beyond. Academic Review: Cancer Treatment Reviews.
[学术综述]：系统回顾了 YM155 的分子作用机制及其在不同肿瘤类型中的临床试验结果。

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