SRPK1 抑制剂

SRPK1 抑制剂（SRPK1 Inhibitors）是一类靶向 SRPK1（Serine/Arginine-Protein Kinase 1）的小分子药物。由于剪接因子 SRSF1 本身缺乏酶活性口袋难以直接成药，抑制其上游激酶 SRPK1 成为了阻断致癌剪接通路的最佳策略。SRPK1 负责磷酸化 SRSF1 的 RS 结构域，这是 SRSF1 从细胞质进入细胞核的“通行证”。SRPK1 抑制剂通过阻断这一过程，将 SRSF1 扣留在细胞质中，迫使癌细胞的剪接模式从“促癌型”（如生成 Bcl-xL）转变为“正常/抑癌型”（如生成 Bcl-xS），从而诱导肿瘤凋亡。

SRPK1 抑制剂

Targeting SRSF1 Pathway (点击展开)

               [Image:SRPK1_inhibitor_mechanism_SRSF1_translocation]

机制：阻止 SRSF1 入核

药物概览
直接靶点	SRPK1 激酶 (ATP结合袋)
间接靶点	SRSF1 (阻断其磷酸化)
代表药物	SRPIN340, SPHINX31
主要效应	纠正 可变剪接
适应症	前列腺癌, 白血病, 视网膜病变
开发阶段	临床前 / 早期临床

治疗原理：关上细胞核的大门

SRSF1 在肿瘤中扮演“剪接独裁者”的角色，但它必须进入细胞核才能发号施令。SRPK1 抑制剂利用了这一弱点：

• 阻断核转运 (Nuclear Translocation)：
  SRSF1 的 C 端 RS 结构域富含丝氨酸。只有当这些丝氨酸被 SRPK1 大量磷酸化后，SRSF1 才能被转运蛋白（Transportin-SR）识别并拉入细胞核。抑制 SRPK1 会导致 SRSF1 处于低磷酸化状态，滞留在细胞质中降解。
• 重塑剪接图谱 (Splicing Switching)：
  一旦核内的 SRSF1 浓度下降，由其维持的“致癌剪接”就会崩溃。例如，BCL2L1 的剪接会自发转向生成促凋亡的 Bcl-xS，VEGF 的剪接会转向抗血管生成的 VEGF-b 型。这种“四两拨千斤”的效应能广泛杀伤癌细胞。

关键药物管线

药物名称	特性与机制	临床潜力
SRPIN340	第一代特异性 SRPK1/2 抑制剂。	在白血病和抗病毒（如 HIV、新冠病毒利用宿主剪接）研究中显示活性。
SPHINX31	新型强效抑制剂，对 SRPK1 的选择性极高。	在前列腺癌、乳腺癌及视网膜黄斑变性（通过抑制 VEGF 剪接）中效果显著。
SM08502	广谱 CLK/SRPK 抑制剂（口服）。	已进入 I 期临床试验，治疗晚期实体瘤。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Gammons MV, et al. (2013). SRPK1 inhibition modulates VEGF splicing to reduce pathological neovascularization. Cell Reports.
[点评]：经典的 SPHINX31 研究，证明了通过 SRPK1 抑制剂改变剪接可以治疗血管生成相关疾病（癌症/眼病）。

[2] Fukuhara T, et al. (2006). Utilization of host SR protein kinases and RNA-splicing machinery during viral replication. PNAS.
[点评]：发现了 SRPIN340，揭示了 SRPK1 不仅是癌症靶点，也是广谱抗病毒靶点。

[3] Tammaro C, et al. (2020). SM08502, a novel, small-molecule CDC2-like kinase inhibitor, induces pro-death spliceosome modulation in cancer. Cancer Discovery.
[点评]：临床阶段药物 SM08502 的机制研究，展示了直接干扰剪接体在实体瘤治疗中的潜力。

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