Rociletinib

洛希替尼（Rociletinib，研发代号：CO-1686）是一种口服的、不可逆的第三代 表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。由 Clovis Oncology 公司研发，旨在精准打击携带 T790M 突变 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。其分子结构设计能够特异性识别 EGFR 的激活突变和 T790M 耐药突变，同时减少对 野生型 EGFR 的抑制。然而，由于在临床试验中暴露出的疗效数据下调及严重的不良反应（如 高血糖 和 QT 间期延长），该药在与 奥希替尼 的竞争中失利，并于 2016 年被正式停止开发。

洛希替尼 (Rociletinib)

Early 3rd Gen EGFR-TKI · 点击展开详情

Rociletinib Structure
Chemical Diagram

研发状态: 停止研发 (Withdrawn)

核心靶点	EGFR T790M
分子式	C27H28F3N7O3
分子量	555.55 Da
研发机构	Clovis Oncology
突变覆盖	L858R, Exon 19 del, T790M
CAS 登记号	1374640-70-6

作用机制：第三代 TKI 的双刃剑

洛希替尼 的设计初衷是解决第一、二代 EGFR 抑制剂产生的 T790M 耐药 问题，但其特殊的代谢物导致了非预期的副作用：

• 共价不可逆抑制： 洛希替尼通过与 EGFR 激酶结构域 ATP 结合位点边缘的 Cys797 残基形成共价键，对 T790M 突变蛋白产生持久的抑制力，阻断下游生存信号。
• 脱靶效应（代谢物 M502）： 与奥希替尼相比，洛希替尼的一个主要缺陷是其代谢产物会抑制 IGF-1R（胰岛素样生长因子受体）和 IR（胰岛素受体）。这直接导致了临床中严重的 高血糖 现象，患者往往需要服用降糖药物。
• 野生型保留： 该药在理论上对野生型 EGFR 的亲和力较低，旨在减少一代药物常见的 皮疹 和 腹泻，但在实际临床中，其副作用的独特性抵消了这一优势。

临床矩阵：TIGER 研究系列的兴衰

研究名称	研究设计	客观缓解率 (ORR)	最终结局
TIGER-1	一线晚期 NSCLC (vs 厄洛替尼)	未达终点	研发中止。
TIGER-2	二线 T790M+ 患者	~23% - 30% (修正后)	数据不及预期，遭 FDA 拒绝。
安全性风险	全人群监测	N/A	QT 间期延长及致命性心律失常风险。

历史遗产：为何落后于奥希替尼？

• 数据透明度危机： 2015 年底，Clovis 公司向 FDA 承认，此前报告的 59% ORR 包含了不少未确认的缓解。修正后的数据显著下降，极大损害了市场信心。
• 毒性阈值过低： 高血糖 和 QT 延长 要求患者必须频繁监测心电图和血糖，增加了临床管理难度，而竞争对手 奥希替尼 的安全性谱系非常干净。
• 药效分水岭： 临床证据最终证明，奥希替尼不仅在 T790M 抑制上更强，且具备卓越的 血脑屏障 渗透能力，这对于晚期肺癌患者至关重要。

关键相关概念

EGFR T790M：被称为“看门人”突变，是 50%-60% 一代 TKI 耐药的主要原因。

奥希替尼 (Osimertinib)：目前三代 TKI 的金标准，彻底取代了洛希替尼的市场地位。

IGF-1R：洛希替尼导致代谢紊乱的脱靶靶点，影响全身葡萄糖稳态。

不可逆抑制剂：通过共价键锁定激酶，使其永久失去活性的药物。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Sequist LV, et al. (2015). Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. NEJM. 2015;372(18):1700-1709.
[基础点评]：该文献展示了洛希替尼早期的研究高峰，也记录了其在耐药患者中的初步尝试。

[2] FDA ODAC Briefing Document (2016). Review of Rociletinib (CO-1686) for T790M-positive NSCLC. [Official Archive].
[学术价值]：[Academic Review] 该审评记录是药物开发史上关于“数据真实性”与“获益风险比”评估的经典案例。

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