RMC-6291
RMC-6291 是由美国 Revolution Medicines 公司研发的下一代、口服、突变选择性 KRAS G12C 抑制剂。与第一代获批药物（如 Sotorasib 和 Adagrasib）靶向非活性状态（GDP-bound）不同，RMC-6291 属于具有开创性的 RAS(ON) 抑制剂。它通过招募胞内伴侣蛋白 Cyclophilin A (CypA) 形成三元复合物，直接锁定并共价结合处于活性状态（GTP-bound）的 KRAS G12C 蛋白。这种机制使其能够克服第一代抑制剂常见的“上游反馈激活”耐药机制，有望成为 G12C 突变癌症的一线优选或耐药后的挽救疗法。
为什么我们需要“第二代”G12C 抑制剂？
虽然第一代药物（Sotorasib, Adagrasib）取得了巨大成功，但耐药性问题频发。RMC-6291 的设计初衷就是为了解决第一代药物的阿喀琉斯之踵：
| 比较维度 | 第一代 (RAS OFF) | 第二代 (RMC-6291) |
|---|---|---|
| 代表药物 | Sotorasib, Adagrasib | RMC-6291 |
| 结合状态 | 结合 GDP (非活性态)。等待 KRAS 自行水解 GTP 后才能结合。 | 结合 GTP (活性态)。直接进攻，无需等待。 |
| 耐药机制 | 上游信号（如 EGFR）激活，促使 KRAS 持续保持在 GTP 态，药物无法结合。 | 对上游激活不敏感，因为它可以结合并抑制 GTP 态。 |
| 分子胶机制 | 无 | 招募 CypA 形成三元复合物，增强亲和力。 |
临床数据：耐药后的希望
ESMO 2023 数据亮点
在 I 期临床试验中，RMC-6291 在既往接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗（KRAS G12C-i Naïve & Exposed）的患者中均显示出疗效。
• 对于既往耐药的 NSCLC 患者，疾病控制率（DCR）令人鼓舞。
• 安全性方面，未观察到严重的 3 级以上肝毒性（这在第一代药物联合治疗中常见）。
- NSCLC：
作为二线或三线治疗，有望解决 Adagrasib/Sotorasib 耐药后的无药可用困境。 - 结直肠癌 (CRC)：
CRC 患者往往因 EGFR 高表达而对第一代 G12C 抑制剂天然不敏感（客观缓解率仅 ~10%）。RMC-6291 因其 RAS(ON) 机制，理论上在 CRC 中具有比第一代药物更强的单药活性。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Janne PA, et al. (2023). Preliminary safety and anti-tumor activity of RMC-6291, a first-in-class, tri-complex KRASG12C(ON) inhibitor in patients with advanced solid tumors. ESMO Congress 2023.
[点评]：首次公布的人体临床数据，证实了 RAS(ON) 抑制剂在人体内的安全性及克服一代耐药的潜力。
[2] Nichols RJ, et al. (2022). RMC-6291, a next-generation tri-complex KRASG12C(ON) inhibitor, overcomes resistance to first-generation KRASG12C(OFF) inhibitors. Cancer Discovery.
[点评]：临床前研究重磅论文，详细阐述了三元复合物的晶体结构及其在多种耐药模型中的抗肿瘤活性。
[3] Revolution Medicines. (2024). Phase 1/1b Study of RMC-6291 in Advanced Solid Tumors (NCT05462717). ClinicalTrials.gov.
[点评]：正在进行的临床试验注册信息，包含单药及联合帕博利珠单抗（K药）的队列设计。