RIT1
RIT1（Ras Like Without CAAX Domain 1）位于染色体 1q22，编码一种高度保守的鸟苷三磷酸结合蛋白（GTPase）。它是 Ras 信号通路 的重要组分，主要通过与 GTP 结合开启下游的 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 路径。与经典 Ras 蛋白（如 KRAS, HRAS）不同，RIT1 的膜锚定不依赖于翻译后修饰，这使其在调控神经元突触可塑性和细胞对 应激响应 的敏感性方面具有独特性。临床上，该基因的变异与发育障碍及多种实体瘤的发生密切相关。
分子机制：不走寻常路的 Ras 家族成员
RIT1 通过分子开关（GTP/GDP 结合状态）调控信号流，其独特的功能属性使其在特定应激状态下表现卓越：
- 膜结合特异性： 大多数 Ras 蛋白通过 C 端 CAAX 序列的法尼基化锚定在细胞膜上。RIT1 缺乏该序列，而是依靠一个富含碱性氨基酸的 C 端螺旋结构，使其对 钙离子 浓度变化或磷脂酰肌醇磷酸（PIPs）的分布更为敏感。
- 应激生存信号： RIT1 是 PI3K/AKT 通路 的强效激活剂。在氧化应激、热休克或缺血状态下，RIT1 信号的增强能有效保护细胞免于 凋亡。
- 神经发育： RIT1 参与 NGF（神经生长因子）介导的轴突分化。它在神经元突触的可塑性维持中具有重要地位，其失衡常导致神经认知缺陷。
临床相关性与病理生理意义
| 疾病分类 | RIT1 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 努南综合征 (NS8) | 生殖系获得功能突变 | 约占努南综合征病例的 5%。患者表现为身材矮小、心脏畸形（常见 肥厚型心肌病）及特殊面容。 |
| 肺腺癌 | 体细胞驱动突变 | 在约 2% 的肺腺癌中发现，常与 EGFR、KRAS 突变互斥，是独立的致癌驱动因子。 |
| 白血病 | 过度激活/表达 | 在某些 髓系白血病 中作为二次打击因子出现，加速疾病进展和耐药。 |
治疗策略与研发前沿
针对 RIT1 驱动肿瘤的干预方向
核心相关概念
- Ras 家族： 调控细胞生长、存活的中心节点，RIT1 是该家族中少数不依赖脂质修饰的成员。
- 努南综合征： 一种常见的 RAS 通路发育障碍（RASopathy），RIT1 是其核心致病基因之一。
- CAAX 基序： 大多数 Ras 蛋白膜定位所需的化学标签，RIT1 成功绕过了这一进化选择。
学术参考文献与权威点评
[1] Aoki Y, et al. (2013). Gain-of-function mutations in RIT1 cause Noonan syndrome, a RASopathy. American Journal of Human Genetics.
[核心发现]：首次确立了 RIT1 突变与努南综合征的遗传因果关系。
[2] Berger AH, et al. (2014). RIT1 mutations are oncogenic drivers of non-small cell lung cancer. The Journal of Clinical Investigation.
[癌症研究]：定义了 RIT1 作为肺腺癌关键致癌驱动因子的地位。
[3] Hebron KE, et al. (2016). Rit1: a small GTPase at the intersection of development and cancer. Academic Review: Small GTPases.
[权威综述]：系统论述了 RIT1 在发育信号与恶性转化中的双重角色。