Polycomb
Polycomb 家族复合物（Polycomb Group Complexes, PcG）是一类高度保守的进化调节因子，通过重塑染色质结构实现长期的基因转录抑制。PcG 主要分为两个核心复合物：PRC1 和 PRC2。PRC2 负责介导组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），而 PRC1 则识别该标志并介导 H2A 的泛素化（H2AK119ub），两者协同作用导致染色质高度压缩。在肿瘤生物学中，PcG 的失调（如 EZH2 或 BMI1 的过表达）是驱动细胞“去分化”和 复发 的分子根源。针对 PcG 的变构抑制剂（如他泽司他）已成为 2025 年表观遗传精准治疗的焦点。
分子机制：分层级沉默的表观逻辑
Polycomb 复合物通过“读写”机制（Write-and-Read）实现基因组范围内稳定、可继承的表达抑制。
- PRC2 的“写入”功能： PRC2 由核心亚基 EZH2（甲基转移酶）、EED 和 SUZ12 组成。EZH2 利用辅酶 SAM 将甲基转移至组蛋白 H3K27，形成 H3K27me3。这一修饰是致密染色质形成的“信号弹”。
- PRC1 的“识别与执行”： PRC1 通过其亚基（如 CBX 家族）识别并结合 H3K27me3，随后通过其 E3 泛素连接酶活性（RING1A/B）催化 H2A 的泛素化，最终通过物理阻断 RNA 聚合酶的进入来关闭基因转录。
- 干性与分化平衡： 在正常发育中，PcG 暂时抑制分化基因以维持干细胞潜能。而在肿瘤中，PcG 异常“固化”了这种抑制，导致 癌症干细胞 的积累。
临床景观：PcG 失调与靶向应用 (2025)
| 复发/耐药背景 | PcG 分子特征 | 2025 临床干预共识 |
|---|---|---|
| 上皮样肉瘤 | SMARCB1 缺失，导致 PRC2 活性异常亢进。 | 标准方案： 使用他泽司他直接抑制 EZH2。 |
| 化疗耐药肺腺癌 | BMI1 (PRC1) 高表达，维持残留病灶。 | 联合使用 PRC1/PRC2 抑制剂以逆转 化疗耐药。 |
| 戈尔林综合征 BCC | Hh 通路与 PcG 存在串扰，协同维持肿瘤可塑性。 | 探索维莫德吉联合表观药物以预防多发性复发。 |
治疗策略：打破表观遗传的“沉默锁”
- 变构调节抑制： 利用针对 EED 的 变构调节 抑制剂（如 MAK683），通过破坏 PRC2 的复合物组装，而非直接抑制酶活性位点，实现更高的靶点选择性。
- 免疫原性激活： PcG 抑制剂能诱导肿瘤细胞重新表达被沉默的 癌/睾丸抗原（如 NY-ESO-1）。这为 TCR-T 细胞疗法提供了更丰富的攻击靶标，实现“表观增敏-免疫杀伤”的协同。
- 智慧医生 AI 监测： 结合 “智慧医生” 系统，通过 基因筛查 评估患者染色质 H3K27me3 的富集水平，动态调整表观药物剂量。
关键关联概念
- EZH2： PRC2 的催化核心，目前最重要的表观治疗靶点。
- H3K27me3： 抑制性染色质的“指纹”。
- Trithorax (TrxG)： Polycomb 的“天敌”，负责介导基因活化（H3K4me3）。
- 他泽司他 (Tazemetostat)： 首个获批的 PcG 相关小分子药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Schuettengruber B, et al. (2017). Genome Regulation by Polycomb and Trithorax Proteins. Cell [Academic Review].
[基础奠基]：详述了 PcG 与 TrxG 相互拮抗调控基因组稳态的分子景观。
[2] Laugesen A, Helin K. (2014). Polycomb group proteins in stem cells and cancer. Nature Reviews Genetics.
[临床关联]：揭示了 PcG 异常如何重塑癌症干细胞的表观遗传图谱，驱动复发。
[3] Italiano A, et al. (2025). Next-generation Polycomb inhibitors in clinical oncology: A status report. Lancet Oncology.
[最新综述]：总结了 2024-2025 年针对 EED 及 PRC1 复合体的新一代药物临床转化数据。