Parsaclisib
Parsaclisib（研发代号：INCB050465）是一种强效、高选择性的次世代口服 PI3Kδ 抑制剂。与首代 PI3Kδ 抑制剂相比，Parsaclisib 展现出更显著的靶点亲和力，对 p110δ 的选择性比对其他 I 类 PI3K 异构体（α, β, γ）高出数千倍。这种极高的选择性旨在减少由于非特异性抑制引起的代谢副作用（如高血糖）。临床研究（如 CITADEL 系列研究）显示，Parsaclisib 在治疗复发性滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）及套细胞淋巴瘤（MCL）中具有显著的抗肿瘤活性。2026 年的最新共识强调了其在 BTK 抑制剂耐药后的序贯治疗价值。
分子机制：精准阻断造血谱系信号
Parsaclisib 通过极高的亚型选择性，在不干扰基础代谢的前提下，精准抑制淋巴瘤细胞的生存轴。
- 高亲和力结合：
Parsaclisib 结合于 p110δ 的催化口袋，其 IC50 低于 1 nM。这使得它能在极低药物浓度下完全抑制 B 细胞受体（BCR）和细胞因子受体诱导的 AKT 磷酸化。 - 选择性优势：
对 PI3Kα（调控糖代谢）的弱作用力显著减少了治疗诱导的高血糖发生率，使其安全性特征优于泛-PI3K 抑制剂（如 Copanlisib）。 - 抑制微环境迁移：
通过阻断 PI3Kδ 介导的 CXCL12/CXCR4 轴，Parsaclisib 抑制恶性 B 细胞在淋巴结生发中心的定植和归巢，增强其对外周循环化疗药物的敏感性。
临床图谱：CITADEL 研究的突破
剂量优化策略：负荷期与维持期
为了平衡疗效与长期用药的免疫毒性，Parsaclisib 采用了独特的给药策略：起始 20mg 每日一次连续服用 8 周（负荷期），随后改为 2.5mg 每日一次（维持期）。这一调整显著降低了 3 级以上结肠炎和肺炎的发生率。
| 试验编号 | 目标适应症 | 临床疗效 (ORR) |
|---|---|---|
| CITADEL-203 | 复发/难治性 滤泡性淋巴瘤 (FL) | ~75%。中位缓解持续时间 (DOR) 超过 14 个月。 |
| CITADEL-204 | 复发/难治性 边缘区淋巴瘤 (MZL) | ~57%。在淋巴结外亚型中表现优异。 |
| CITADEL-205 | 复发/难治性 套细胞淋巴瘤 (MCL) | ~71% (BTK抑制剂初治) / ~25% (BTK耐药)。 |
治疗策略：更安全的免疫靶向
- 免疫介导毒性 (IMAEs) 监测： 尽管选择性更高，但仍需警惕免疫相关结肠炎。若腹泻次数 > 6次/日，应立即停药并开启皮质类固醇干预。
- 预防性用药： 治疗期间需常规预防 卡氏肺孢子虫肺炎 (PJP)，并监测 巨细胞病毒 (CMV) 再激活。
- 联合用药前景： 2026 年临床数据支持 Parsaclisib 联合利妥昔单抗或联合 Ruxolitinib（在骨髓纤维化中）的联合策略，以提高深度响应率。
学术参考文献与权威点评
[1] Lynch RC, et al. (2021). Parsaclisib in Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15_suppl):7521.
[学术点评]：总结了 CITADEL 研究的关键结果，证明了通过间歇性给药调整改善安全性而不损失疗效的可行性。
[2] Phillips TJ, et al. (2022). Parsaclisib, a potent and highly selective PI3Kδ inhibitor, in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Haematologica. 2022;107(10):2435-2443.
[学术点评]：确立了 Parsaclisib 在 MCL 治疗序列中的地位，特别是针对 BTK 抑制剂失败后的治疗选择。
[3] Yao JY, et al. (2024). Mechanisms of resistance to second-generation PI3Kδ inhibitors. Blood Reviews. 2024;62:101124.
[学术点评]：前瞻性研究。探讨了 Parsaclisib 耐药的分子图谱，为 2026 年后的联合用药方案设计提供了理论基础。