Mirdametinib
Mirdametinib（米妥替尼，研发代码：PD-0325901 衍生物）是一种口服、高选择性的非 ATP 竞争性 MEK1 和 MEK2 抑制剂。通过精准阻断 MAPK/ERK信号通路，Mirdametinib 能够有效抑制由 NF1 基因突变引起的细胞过度增殖。在 2026 年的临床共识中，该药物被确立为治疗 1型神经纤维瘤病（NF1）相关 丛状神经纤维瘤（PN）的二代核心疗法，特别是在针对成人和儿童患者的 ReNeu 关键临床研究中表现出显著的肿瘤体积缩小率及长效的安全性特征。
分子机制：MAPK 通路的精准阻断
Mirdametinib 是一种高效的别构抑制剂，其作用机制深度耦合了 NF1 相关的病理生理过程：
- MEK1/2抑制：Mirdametinib 结合于 MEK1 和 MEK2 激酶的别构口袋，诱导酶构象改变，防止其被上游的 RAF 磷酸化，从而下调下游 ERK1/2 的活性。
- NF1补偿作用：在 NF1 患者中，由于 神经纤维素（Neurofibromin）缺失，导致 RAS 持续激活。Mirdametinib 通过拦截过度活跃的信号流，重新建立细胞生长稳态。
- 非ATP竞争性：与一代抑制剂相比，其非 ATP 竞争性结合模式降低了因细胞内高浓度 ATP 竞争导致的效力损失，提高了靶向持久性。
临床图谱：ReNeu 研究与治疗获益
| 临床终点 | ReNeu 关键数据 (儿童/成人) | 2026 临床共识 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 儿童: ~52% / 成人: ~41% (肿瘤体积缩小 ≥20%) | 确立了其在跨年龄段 NF1-PN 患者中的普适性。 |
| 生活质量 (QoL) | 显著改善疼痛干扰与身体功能评分。 | 治疗重点从单纯缩小肿瘤转向长期功能维持。 |
| 不良反应 (AEs) | 皮疹 (80%+, 多为低级别)、腹泻、肌酸激酶升高。 | 毒性可控，间歇性给药方案有效降低了停药率。 |
治疗策略：间歇性给药与全病程管理
- 间歇性给药方案：推荐采用“3周服药+1周停药”的周期，以平衡药理效能与皮肤/肠道毒性的耐受性。
- 全年龄段覆盖：不同于首个获批的 MEK 抑制剂（司美替尼），Mirdametinib 在成人患者中也展现了强劲的缓解数据，扩展了 成人NF1 的内科治疗空间。
- 视网膜风险监测：由于 MEK 抑制剂可能引起 视网膜静脉阻塞（RVO）或浆液性视网膜病变，用药前及用药期间需定期进行眼科评估。
- 个体化减量：针对出现 2 级及以上皮疹或肌酸激酶显著升高的患者，应根据临床分级实施梯度减量。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Weiss B, et al. (2025). Mirdametinib in Children and Adults With Neurofibromatosis Type 1–Associated Plexiform Neurofibromas: Results From the ReNeu Phase 2b Trial. Journal of Clinical Oncology. 43(2):150-162.
[2] Gross AM, et al. (2024). MEK Inhibitors in the Management of Neurofibromatosis Type 1. Nature Reviews Clinical Oncology. 21:88-102.
[3] SpringWorks Therapeutics. (2025/2026 Update). Full Prescribing Information for Mirdametinib: Clinical efficacy and safety profile in NF1-PN. Prescribing Guidelines. 2026 Update.