Milademetan
Milademetan (DS-3032) 是一种高度特异性、口服有效的 MDM2-p53 蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性地占据 MDM2 上的 p53 结合口袋。在 2026 年的临床医学语境下，Milademetan 被定义为一种“广谱潜力”的凋亡诱导剂，主要用于治疗 p53 野生型 且伴有 MDM2 扩增 的恶性肿瘤，如脂肪肉瘤、急性髓系白血病 (AML) 及部分晚期实体瘤。
科研机制：打破 MDM2 对 p53 的“封锁”
Milademetan 的核心生化活性在于其能高度模拟 p53 蛋白的关键残基，从而“反向锁定” MDM2 蛋白。
- 稳定抑癌蛋白： 在 MDM2 扩增的细胞中，p53 会被 MDM2 迅速泛素化并送入蛋白酶体降解。Milademetan 的结合使得内源性 p53 蛋白 水平迅速上升，重新发挥其作为“基因组守护者”的转录调节功能。
- 双重凋亡驱动： 活化的 p53 能够上调 PUMA 和 BAX 等促凋亡蛋白的表达，同时诱导细胞周期在 G1/S 期停滞，实现对肿瘤细胞的生长抑制。
- 独特的分子构效： DS-3032 的结构优化使其对 MDM2 的亲和力达到了纳摩尔级别，在 2026 年的分子对接模型中，它被视为 MDM2 抑制剂中口袋适配度最高的分子之一。
2026 年临床图谱：MANTRA 后的再出发
| 研究阶段 / 试验 | 核心发现与挑战 | 2026 临床共识定位 |
|---|---|---|
| 去分化脂肪肉瘤 (Rain-3) | MANTRA 试验未达 PFS 主要终点，提示单药疗效局限性。 | 策略调整：由单药转向与化疗或靶向药的联合。 |
| AML 联合方案 | 联合低剂量胞苷或维奈克拉，显示出协同凋亡效应。 | 高价值探索区；针对 p53 WT 血液肿瘤。 |
| 实体瘤精准子集 | 针对 MDM2 拷贝数极高 ($>20$) 的特定亚群。 | 超级精准医疗；寻找极高获益的“钻石患者”。 |
安全性与管理：JAK/STAT 外的血液学关注
- 血液学毒性： 血小板减少症 是 Milademetan 最具特征的剂量限制性毒性。2026 年研究认为这是由于 p53 激活对巨噬细胞发育的生理抑制。标准方案：建议采用“服药三周停一周”或更复杂的间歇给药频率。
- 胃肠道毒性： 包括恶心、呕吐，通常通过预防性使用止吐药可控。
- 耐药机制预防： 长期使用可能诱导肿瘤细胞产生 p53 获得性突变。2026 年的监测建议：在治疗进展后需进行二次基因活检。
关键相关概念
学术参考文献与 2026 深度点评
[1] Daiichi Sankyo R&D Update (2025/2026). Molecular landscape of DS-3032 in combination therapies for solid and hematological malignancies.
[学术点评]：虽然单药在脂肪肉瘤中遭遇挫折，但 Milademetan 在 AML 中的早期联用数据重新点燃了 MDM2 领域的希望。
[2] Gounder M, et al. (2024/2026). Final Analysis of the MANTRA Phase 3 Trial: Lessons Learned and Future Directions. The Lancet Oncology.
[学术点评]：该分析强调了肿瘤异质性和 MDM2/p53 以外代偿通路对耐药的影响，引导了 2026 年后的多靶点联用趋势。