MSI-H/dMMR
MSI-H（微卫星高度不稳定）与 dMMR（错配修复缺陷）是描述肿瘤 DNA 修复功能缺失的两个不同维度的术语。dMMR 是指细胞内 DNA 错配修复系统的关键蛋白（如 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）发生功能丧失；而 MSI-H 则是 dMMR 导致的生物学后果，表现为基因组中短重复 DNA 序列（微卫星）长度的改变。此类肿瘤具有极高的 肿瘤突变负荷 (TMB) 和丰富的 新抗原 表达，因此对 免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）展现出卓越且持久的应答，是目前肿瘤精准免疫治疗领域最重要的“泛癌种”生物标志物。
一、 科学逻辑：从修复失败到免疫激活
MSI-H/dMMR 肿瘤之所以成为免疫治疗的“超级响应者”，源于其独特的免疫学特征：
- 突变洪流： 由于 DNA 错配修复失效，突变以百倍速积累。这类肿瘤的 TMB 通常超过 20 Mut/Mb，甚至更高。
- 丰富的新抗原 (Neoantigens)： 大量的移码突变产生全新的肽段。这些“异己”信号极易被 CD8+ T细胞 识别。
- 高度免疫浸润： 肿瘤微环境（TME）中富集了大量的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。虽然肿瘤通过 PD-1/PD-L1 轴压制了这些 T 细胞，但一旦使用药物解除制动，免疫反应便会如火山爆发般喷发。
二、 检测方法与诊断路径
临床上对 MSI-H/dMMR 的筛查具有双重意义：指导免疫治疗及筛查遗传性结直肠癌。
| 方法 | 检测对象 | 临床解析 |
|---|---|---|
| IHC (免疫组化) | 4 种 MMR 蛋白的表达 | 若任何一种蛋白表达缺失，即判定为 dMMR。操作简便，是首选筛查手段。 |
| PCR (聚合酶链反应) | 5 个微卫星位点 (Bethesda 标准) | 若 2 个及以上位点改变，判定为 MSI-H。是判定 MSI 的经典金标准。 |
| NGS (二代测序) | 成百上千个微卫星位点 | 能够同时获得 MSI 状态、TMB 及驱动基因突变信息，是精准诊疗的未来趋势。 |
三、 临床里程碑：不限癌种的疗法
- KEYNOTE-177 研究： 证明了在 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌一线治疗中，帕博利珠单抗 的无进展生存期（PFS）比标准方案翻了一倍，且副作用显著降低。
- FDA 历史性批准： 2017 年，基于其卓越的广谱抗肿瘤活性，FDA 批准帕博利珠单抗用于治疗所有 MSI-H/dMMR 实体瘤。这是历史上首次基于 生物标志物 而非解剖位置批准药物。
- 辅助治疗前移： 在胃癌、结直肠癌的围手术期，MSI-H 状态已成为决定是否豁免传统 化疗、直接使用免疫治疗的关键考量点。
四、 筛查警示：Lynch 综合征
对于发现 dMMR 或 MSI-H 的患者，需警惕 Lynch 综合征。这是一种常染色体显性遗传病，患者一生中患结直肠癌、子宫内膜癌及卵巢癌的风险极高。
首席科学家注：发现 dMMR 后，应进一步分析是否存在 MLH1 启动子甲基化或 BRAF V600E 突变。若均为阴性，则强烈建议进行 胚系突变检测，以排除家族遗传风险。
学术参考文献与权威点评
[1] Le DT, et al. (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. NEJM.
[学术点评]：该研究首次揭示了 MMR 状态与 PD-1 抑制剂疗效之间的因果关系，是免疫治疗精准化的开山之作。
[2] Andre T, et al. (2020). Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer. NEJM.
[学术点评]：KEYNOTE-177 结果。该试验证明了免疫治疗在 MSI-H 肠癌中全面替代化疗的实力。
[3] Boland CR, Goel A. (2010). Microsatellite Instability in Colorectal Cancer. Gastroenterology.
[学术点评]：机制基石。系统论述了微卫星不稳定的分子机制及其在结直肠癌演变中的作用，是该领域的必读文献。