MRE11A
MRE11A（现正式符号为 MRE11）位于染色体 11q21，编码一种具有核酸酶活性的进化保守蛋白。它是 MRN 复合物 的核心组件，具备 3'-5' 核酸外切酶和内切酶活性。MRE11A 负责识别 DNA 双链断裂，并通过招募并激活 ATM 激酶 启动细胞周期检查点和修复程序。其功能涵盖 同源重组修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。该基因的突变会导致严重的染色体不稳定及神经系统变性。
分子机制：DNA 断裂的哨兵与切削工
MRE11A 的核心活性驱动了复杂的损伤响应网络：
- 损伤感应（Sensing）： MRE11A 蛋白以二聚体形式与 RAD50 结合，迅速附着在 DNA 断裂的游离末端。它不仅是物理上的连接桥梁，更是触发 ATM 信号级联的开关。
- 末端切削（Resection）： 为了进行 同源重组，DNA 断裂末端需要被加工。MRE11A 通过其内切酶活性去除受损碱基或修饰，随后利用 3'-5' 外切酶活性产生单链 DNA 悬垂（Overhangs）。
- 端粒维持： 除了 DSB 修复，MRE11A 还参与保护端粒末端，防止端粒被误认为损伤末端而发生非正常的融合。
临床相关性与病理生理学
| 疾病分类 | MRE11A 异常特征 | 临床意义与病理表现 |
|---|---|---|
| ATLD | 生殖系纯合突变 | 共济失调-毛细血管扩张样疾病。表现为小脑性共济失调、眼球运动障碍及极度射线敏感，临床症状类似 AT 但通常进展较缓。 |
| 膀胱癌 / 乳腺癌 | 表达下调 / 功能缺失 | 导致 HR 缺陷（HRD）。此类肿瘤往往对 铂类化疗 和 PARP 抑制剂 具有显著的敏感性。 |
| 卵巢癌 | 体细胞突变 | 作为“BRCAness”表型的组成部分，突变增加基因组不稳定性。 |
治疗策略：利用修复缺陷的精准打击
基于 MRE11A 状态的干预路径
核心相关概念
- MRN 复合物： 由 MRE11, RAD50, NBN 组成，是真核细胞内最重要的 DSB 探测器。
- ATM 激酶： MRE11A 介导的损伤信号的主要下游效应分子，负责协调细胞周期。
- BRCAness： 指由于非 BRCA 基因（如 MRE11A）突变导致的类似 BRCA 缺失的 HR 缺陷状态。
学术参考文献与权威点评
[1] Stracker TH & Petrini JH. (2011). The MRE11 complex: starting from the ends. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[核心综述]：系统详述了 MRE11 复合物在 DNA 末端加工及信号传导中的全景图。
[2] Petrini JH. (1999). The mammalian Mre11-Rad50-nbs1 complex: signals to the cell cycle and DNA repair. American Journal of Human Genetics.
[奠基研究]：确立了 MRN 复合物作为哺乳动物细胞内关键稳定器的地位。
[3] Bian L, et al. (2019). MRE11 deficiency leads to poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor hypersensitivity. Cancer Research.
[临床应用]：深入解析了 MRE11A 缺失与 PARP 抑制剂敏感性之间的分子关联。