MRE11
MRE11（Meiotic Recombination 11，曾用名 MRE11A）是维护基因组稳定性的核心核酸酶，也是著名的 MRN复合物 (MRE11-RAD50-NBS1) 的催化亚基。作为 DNA 损伤反应 (DDR) 的“第一响应者”，MRE11 具有独特的双重酶活性：既能像“修枝剪”一样切除 DNA 末端 (3'→5' 外切酶)，又能像“手术刀”一样切割发夹结构 (内切酶)。它负责识别DNA双链断裂 (DSB)，并启动 DNA 末端切除 (Resection)，从而决定细胞是选择高保真的同源重组 (HR) 修复，还是易错的非同源末端连接 (NHEJ)。MRE11 的胚系突变会导致一种极其罕见的遗传病——类共济失调-毛细血管扩张症 (ATLD)；而在肿瘤中，MRE11 缺陷赋予癌细胞“BRCAness”特征，使其对PARP抑制剂和放疗高度敏感。
分子机制：MRN 复合物的“手术刀”
MRE11 是 MRN 复合物（MRE11-RAD50-NBS1）中唯一具有酶活性的亚基。它是 DNA 修复途径选择的“分流器”。
- DSB 识别与桥接：
当 DNA 发生双链断裂时，RAD50 像“钩子”一样抓住 DNA 末端，而 MRE11 则作为“核心”稳定结构，将断裂的 DNA 末端拉近（Tethering），防止其漂移。 - DNA 末端切除 (End Resection)：
这是同源重组 (HR) 的起始步骤。MRE11 利用其 3'→5' 外切酶活性，配合 CtIP 蛋白，对 DNA 断端进行初步切除，暴露出一段单链 DNA (ssDNA)。这段 ssDNA 随后被 RPA 包裹，进而招募 RAD51，启动无错修复。 - ATM 激酶激活：
MRN 复合物不仅修补 DNA，还是信号发射塔。它招募并激活 ATM 激酶，后者磷酸化下游的 H2AX (γ-H2AX)、CHK2 和 p53，从而触发细胞周期阻滞 (Checkpoint Activation)。
临床图谱：从罕见病到癌症治疗
微卫星不稳定性 (MSI)
MRE11 基因含有一个多聚胸腺嘧啶 (poly-T) 重复序列 (T11)。在 DNA 错配修复缺陷 (MMR-D) 的肿瘤（如 Lynch综合征 相关结直肠癌）中，该区域极易发生移码突变，导致 MRE11 蛋白截短或表达缺失。这虽然促进了肿瘤发生，但也使其对某些化疗药物更敏感。
| 疾病类型 | 突变/异常特征 | 临床表型 |
|---|---|---|
| ATLD (类共济失调-毛细血管扩张症) |
胚系突变 (如 633R>Q) |
极其罕见。表型酷似 A-T 病（小脑共济失调），但通常没有毛细血管扩张，且免疫缺陷较轻。患者对电离辐射极度敏感。 |
| 结直肠癌 (MSI-H) | 移码突变 (poly-T) | 在 MSI-H 结直肠癌中，MRE11 突变率可达 80% 以上。通常预示着较好的生存预后。 |
| 乳腺癌 / 卵巢癌 | 低表达 / 突变 | MRE11 缺陷导致同源重组修复缺陷 (HRD)，产生类似 BRCA1/2 突变的表型 ("BRCAness")，提示对 PARP 抑制剂敏感。 |
合成致死策略 (Synthetic Lethality)
MRE11 的缺失破坏了同源重组 (HR) 通路，这为利用合成致死原理进行治疗提供了绝佳机会。
- PARP 抑制剂 (PARPi)：
药物如 Olaparib (奥拉帕利)。在 MRE11 缺陷细胞中，HR 修复通路受损，细胞高度依赖 PARP 介导的单链断裂修复。阻断 PARP 会导致致死性的 DNA 损伤积累，从而特异性杀伤肿瘤细胞。 - POLQ 抑制剂：
新兴策略。HR 缺陷细胞往往代偿性上调 POLQ (Polymerase Theta) 进行易错修复。同时阻断 MRE11 通路和 POLQ 可导致严重的基因组不稳定性。 - 放射增敏：
由于 MRE11 缺陷细胞无法有效修复辐射诱导的 DSB，放疗对此类肿瘤具有极高的杀伤力。
学术参考文献与权威点评
[1] Petrini JH. (1999). The mammalian Mre11-Rad50-nbs1 protein complex: integration of functions in the cellular DNA-damage response. American Journal of Human Genetics. 1999;64(5):1264-1269.
[学术点评]：综述奠基。确立了 MRN 复合物在哺乳动物 DNA 损伤反应中的核心枢纽地位。
[2] Stewart GS, et al. (1999). The DNA double-strand break repair gene hMRE11 is mutated in individuals with an ataxia-telangiectasia-like disorder. Cell. 1999;99(6):577-587.
[学术点评]：疾病发现。首次鉴定出 ATLD 这种罕见遗传病是由 MRE11 突变引起的，区分了其与 ATM 突变导致的一般性 A-T 病的分子界限。
[3] Paull TT, Gellert M. (1998). The 3' to 5' exonuclease activity of Mre 11 facilitates repair of DNA double-strand breaks. Molecular Cell. 1998;1(7):969-979.
[学术点评]：酶活鉴定。首次证实了 MRE11 具有 3'-5' 核酸外切酶活性，这与当时已知的酵母模型一致，揭示了其在 DNA 末端处理中的直接生化功能。
[4] Vilar E, et al. (2011). MRE11 deficiency increases sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibition in microsatellite unstable colorectal cancers. Cancer Research. 2011;71(7):2632-2642.
[学术点评]：临床转化。证实了 MRE11 缺陷的结直肠癌细胞对 PARP 抑制剂敏感，为拓展 PARP 抑制剂适应症提供了理论依据。