MHC I

MHC I（主要组织相容性复合体 I 类，在人类中称为 HLA I）是广泛表达于机体几乎所有 有核细胞 表面的跨膜 糖蛋白。其核心生理功能是将细胞内源性 抗原肽（如病毒蛋白、肿瘤突变蛋白或自身正常蛋白）呈递给 CD8+ T细胞。通过这一“展示窗”机制，机体的 免疫系统 能够实时监测胞内的健康状况。在 2026 年的精准医学研究中，MHC I 分子的下调被视为肿瘤 免疫逃逸 的核心机制，而其与 新抗原 的结合亲和力预测是 癌症疫苗 开发的基础。

MHC I / HLA I

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MHC I 分子结构模型

内源性抗原呈递复合物

主要成员	HLA-A / B / C
结构组成	重链 + β2-微球蛋白
染色体定位	6p21.3
抗原肽长度	8 - 11 个氨基酸
互作受体	CD8 / TCR
多样性机制	高度多态性

分子构造与抗原结合槽

MHC I 分子由一条多态性的 α重链（45 kDa）和一条非多态性的 β2-微球蛋白（12 kDa）通过非共价键结合而成。

• 抗原结合槽：由重链的 α1 和 α2 结构域组成，形成一个“两端封闭”的口袋，只能容纳较短的 8-11mer 肽段。
• 锚定位点：槽内特定的疏水性或极性口袋与抗原肽的 锚定残基 结合，决定了 MHC 分子的等位基因特异性。
• α3 结构域：该区域是高度保守的，主要功能是提供 CD8 共受体的结合位点，确保信号传导的稳定性。

内源性呈递途径：细胞内的“实时监控”

内源性抗原的处理与装配是一个高度复杂的生物化学过程，涉及多个细胞器协作：

• 蛋白酶体降解：胞质内的蛋白质被泛素化后，由蛋白酶体切割成短肽。
• TAP 转运：短肽通过 抗原处理相关转运体（TAP）从胞质主动运输进入 内质网。
• 肽装配复合物（PLC）：在内质网腔内，MHC I 分子在 Calnexin、Tapasin 等分子伴侣协助下与合适肽段结合。
• 胞膜表达：装配成功的 肽-MHC I 复合物 经 高尔基体 转运至细胞膜表面。

临床相关性：肿瘤逃逸与器官移植

临床场景	MHC I 变异/表型	临床意义与后果
癌症免疫治疗	B2M 缺失或 HLA 杂合性丢失 (LOH)	导致抗原呈递失败，对 PD-1 抑制剂 产生原发性耐药。
器官移植	供受体 HLA 错配	触发强烈的 移植物排斥反应，需长期应用免疫抑制剂。
自身免疫病	HLA-B27 阳性	与 强直性脊柱炎 具有高度极强的相关性（风险增加近百倍）。

关键相关概念

β2-微球蛋白：MHC I 结构稳定的基石，临床常作为肿瘤负荷及肾功能的血清标志物。

交叉呈递（Cross-presentation）：专职 APC（如树突状细胞）将外源性抗原通过 MHC I 呈递给 CD8+ T 细胞的特殊机制。

新抗原（Neoantigen）：肿瘤特有的、经由 MHC I 呈递并能被 T 细胞识别的突变肽段。

NK细胞失活：MHC I 是 NK 细胞抑制性受体（KIR）的配体，高表达可抑制 NK 细胞的杀伤活性（"Missing-self" 假说）。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Neefjes J, et al. (2011). Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nature Reviews Immunology. 11(12):823-836.
[学术点评]：系统总结了 MHC 分子从合成、装配到呈递的全路径调节机制。

[2] Rock KL, et al. (2016). Present Yourself: Mechanisms of Antigen Presentation and Their Role in Disease. Immunity. 45(6):1191-1205.
[学术点评]：详述了 MHC I 在癌症免疫逃逸中的中心角色及其治疗干预潜力。

[3] McGranahan N, et al. (2017). Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell. 171(6):1259-1271.
[学术点评]：该研究确立了 HLA 杂合性丢失 是肿瘤进化的关键驱动因素之一。

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