Ladiratuzumab
Ladiratuzumab（通用名：Ladiratuzumab vedotin，研发代号：SGN-LIV1A）是一款针对 LIV-1（又称 SLC396）抗原的创新型 抗体偶联药物（ADC）。该药物由 Seagen（现属 Pfizer）开发，由人源化 IgG1 单克隆抗体通过可切割连接子与微管抑制剂 MMAE（单甲基奥瑞司他汀E）偶联而成。Ladiratuzumab 主要用于治疗 三阴性乳腺癌（TNBC）及其他高表达 LIV-1 的实体瘤，通过精准靶向内吞释放毒素，诱导肿瘤细胞凋亡并激发免疫响应。
作用机制：精准制导的微管破坏
Ladiratuzumab 通过高度集成的三部分结构实现抗肿瘤效应：
- LIV-1 识别与内吞：单克隆抗体部分特异性结合细胞表面的 LIV-1 蛋白。LIV-1 是一种锌转运蛋白，在 90% 以上的转移性乳腺癌中高表达。结合后，ADC 复合物通过 受体介导的内吞作用 进入细胞。
- 毒素释放：进入 溶酶体 后，蛋白酶裂解连接子，释放活性 MMAE。
- 微管抑制与凋亡：MMAE 结合微管蛋白，阻断 有丝分裂 纺锤体形成，导致细胞周期停滞于 G2/M 期并引发 凋亡。
- 旁观者效应：释放的 MMAE 具有膜渗透性，可穿透邻近的肿瘤细胞，进一步克服肿瘤的 空间异质性。
临床研究：TNBC 与联合疗法的探索
| 试验名称/阶段 | 适应症人群 | 核心疗效指标 (ORR) |
|---|---|---|
| SGNLIV1A-001 (Ph I) | 复发性/转移性 TNBC | 25% - 32% (单药) |
| Morpheus-pan (Ph Ib) | TNBC 一线 (联合 Atezolizumab) | 54% (初步数据) |
| I-SPY 2 (Ph II) | 高危早期乳腺癌 (新辅助治疗) | pCR 改善显著 |
治疗策略与不良反应管理
- 生物标志物筛选：尽管 LIV-1 表达广泛，但定量检测 LIV-1 水平仍有助于筛选高获益人群。
- 血液学毒性：最常见的副作用为 中性粒细胞减少。需定期监测血常规，必要时使用 G-CSF 支持。
- 周围神经病变：这是 MMAE 载荷的典型毒性。临床中需观察患者手脚麻木感，严重时需考虑剂量下调或停药。
- 免疫联合方案：Ladiratuzumab 释放的 MMAE 可诱导 免疫原性细胞死亡（ICD），与 PD-L1抑制剂 具有显著协同潜力。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Sussman D, et al. (2014). SGN-LIV1A: a novel antibody-drug conjugate targeting LIV-1 for the treatment of metastatic breast cancer. Cancer Research. 74(19): 6014-6024.
[核心点评]：首次系统阐述了 Ladiratuzumab 在临床前模型中的强效抗肿瘤活性。
[2] Modi S, et al. (2018). Ladiratuzumab Vedotin (SGN-LIV1A) in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. SABCS Conference Proceedings.
[核心点评]：披露了该药在 TNBC 后线治疗中的关键安全性和初步疗效数据。
[3] Han H, et al. (2025/2026). Next-generation ADC therapies: The evolving role of LIV-1 targeting in precision oncology. Academic Review.
[核心点评]：综述了包括 Ladiratuzumab 在内的靶向治疗在 2026 年乳腺癌精准诊疗方案中的地位。