LY294002

LY294002是一种经典的、广谱的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）强效抑制剂。作为一种吗啉衍生物，它通过竞争性结合PI3K催化亚基上的ATP结合位点，阻断磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的转化，从而抑制下游Akt/mTOR信号通路的激活。自20世纪90年代问世以来，LY294002已成为全球实验室研究细胞增殖、凋亡、自噬及肿瘤代谢的标准分子工具。尽管因其较差的代谢稳定性及脱靶效应（如抑制mTOR、DNA-PK等）未进入临床应用，但其结构为后续上市的多种精准PI3K抑制剂奠定了药理学基础。

LY294002

PI3K Inhibitor / 实验室常用分子 · 点击展开

核心靶点：PI3K (I型)

CAS登记号	154447-36-6
药物类型	化学研究试剂
分子式	$C_{19}H_{17}NO_{3}$
分子量	307.34 Da
IC50 (PI3K)	约 1.4 μM
常用浓度	10 - 50 μM

分子机制：信号通路的“总开关”拦截

LY294002通过对PI3K催化亚基p110的高效抑制，切断了肿瘤细胞生存的关键命脉：

• ATP竞争性拮抗：LY294002的吗啉环能模拟ATP分子的腺嘌呤环，占据PI3K激酶结构域的口袋，阻止磷酸基团的转移。
• 脂质激酶活性抑制：阻断PIP2向PIP3的转化。PIP3浓度的下降使得含有PH结构域的蛋白（如Akt和PDK1）无法募集至细胞膜表面，导致信号链中断。
• 多重效应：抑制PI3K信号可诱导G1期细胞周期停滞、下调Bcl-2表达促进凋亡，并增强细胞对放射治疗或化学治疗的敏感性。

科研应用矩阵：信号转导研究图谱

研究领域	实验目的	典型实验效应
肿瘤生物学	验证PI3K依赖性生长	显著降低Akt（Ser473）磷酸化水平，抑制肿瘤细胞迁移。
细胞自噬	调控自噬通量	通过抑制 Class I PI3K 启动自噬；高浓度下可能抑制 Class III PI3K 阻断自噬。
药物筛选	作为阳性对照药	作为评价新型靶向药效能的药理学标尺。

科研使用策略：局限性与注意事项

在2026年的实验设计中，研究者在使用LY294002时必须考虑其特异性边界：

• 脱靶风险管理：LY294002对 mTOR、DNA-PK、PLK1 及 CK2 均有不同程度的交叉抑制。当观察到复杂的表型时，建议联合使用更具特异性的药物（如渥曼青霉素或Apitolisib）进行交叉验证。
• 溶剂与稳定性：通常溶解于 DMSO。在水相细胞培养基中，LY294002的半衰期较短，长时程实验（>24小时）需考虑补药。
• 衍生化进展：基于该分子的前药 SF1126 曾尝试进入临床研究，旨在提高水溶性和病灶靶向性。

关键相关概念

• PI3K：一类调节细胞生长、存活的脂质激酶。
• 渥曼青霉素 (Wortmannin)：另一种经典的共价不可逆 PI3K 抑制剂，常与 LY294002 对比使用。
• Akt：PI3K 下游最核心的效应因子，调节葡萄糖代谢与蛋白合成。
• PTEN：PI3K 通路的天然拮抗基因，其缺失会导致通路异常亢进。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Vlahos CJ, et al. (1994). A specific inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, 2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one (LY294002). Journal of Biological Chemistry. 269(7):5241-8.[Academic Review]
[权威点评]：该项开创性研究首次报道了 LY294002 的抑制活性，开启了 PI3K 药理学研究的时代。

[2] Gharbi SI, et al. (2007). Exploring the specificity of the PI3K inhibitor LY294002. Biochemical Journal.
[核心价值]：系统性阐述了该分子的激酶选择性图谱，揭示了其针对多种激酶的脱靶效应。

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